超聲診斷胎兒頸部淋巴水囊瘤并21-三體綜合征的相關性分析1例

宋佳偉 楊磊 唐中鋒 李全琳 徐生芳

基金項目：蘭州市人才創新創業項目（2020-RC-56）;甘肅省自然科學基金（21JR1RA046）

1 病例介紹

孕婦，25歲，孕13周，G3P2。平素體健，夫妻雙方否認家族遺傳病史、畸胎史及傳染病，夫妻雙方無煙酒嗜好。孕13周來我院做常規NT 產前篩查，產前篩查所見：胎兒雙頂徑24mm，腹圍89mm，股骨徑9mm，肱骨徑9mm，心率：160次/分，胎盤位于前壁，羊水暗區25mm。胎兒全身皮膚水腫，胎兒頭皮與顱骨回聲呈雙環征，胎兒軀干皮膚余皮下組織回聲分離，呈雙線低回聲帶，以胎兒頭部最為明顯，最厚處約9mm。心臟可見，腹壁未見明顯連續性中斷，四肢可見。超聲診斷：（1）宮內單胎妊娠，胎兒存活，孕13周。（2）胎兒頸部淋巴水囊瘤。（3）全身皮膚水腫。三天后復查時發現胎死宮內，引產后大體標本外觀檢查證實與入院時產前超聲診斷結果相符。經孕婦及家屬簽署知情同意書后，獲取胎兒臍帶部分組織樣本及父母雙方外周血樣本，送至本院遺傳中心行全外顯子測序查因。檢測結果提示：父母雙方染色體正常，胎兒發現與疾病表型相關的高度可疑變異即染色體數目異常，染色體組成47，XN，+21（21-三體綜合征）。胎兒還存在可能的基因異常：由來自TSHR基因父親2號位外顯子和母親10號位外顯子的雜合突變，可能存在在致病，具體表現為非甲狀腺腫大性先天性甲狀腺機能減退癥1型。

2討論

胎兒淋巴水囊瘤（cystic hygroma，CH）又稱胎兒水囊狀淋巴管瘤，是由于胎兒在生長發育過程中淋巴回流障礙及淋巴發育缺陷，常發生在含有淋巴組織的任何部位，且大部分發生在頸部、腋窩和四肢，其中頭頸部占80%，是常見的導致胎兒早期死亡的先天性疾病之一，在胎兒畸形的占比為2%-3%。根據超聲圖像所示胎兒淋巴水囊瘤分為有分隔型和無分隔型兩種。本病例超聲圖像所示：胎兒頭頸部周圍環繞有多房液性或囊性無回聲暗區，其內見一條或多條放射狀分隔光帶，胎兒頭頸部皮膚明顯增厚，形似“太空衣”表現，據其超聲圖像所示該病例為有分隔型胎兒頸部淋巴水囊瘤伴全身水腫，全身水腫是由于胎兒生長發育時皮下大部分淋巴管發育不良導致胎兒皮下大部分淋巴水腫所引起的。據有關文獻報道，有分隔型淋巴水囊瘤伴胎兒全身水腫者預后極差，胎兒總死亡率高達80%-90%，胎兒頸部水囊瘤常伴有染色體異常，多表現為Turner綜合征、21-三體綜合征、18-三體綜合征等，本病例三天后檢查即發現胎兒已胎死宮內，隨之通過全外顯子檢測證實該病例存在染色體異常（21-三體綜合征）更加證實相關報道。

據該病例一家三系全外顯子測序分析發現該病例存在染色體數目異常21號染色體多了一條即21-三體綜合征，也稱唐氏綜合征、Down綜合征，是臨床上常見的胎兒非整數被體染色體異常，主要是由于21號染色體在第一次或第二次隨機減數分裂時不分離所導致的基因表達異常，其中以21q22區域為發生異常的關鍵區域，是導致輕度至中度智力障礙的最常見的遺傳學疾病，另外該綜合征的發生還會受到SOD-1、CAF1P60、CBS等基因的調控，該綜合征主要表現的臨床表現為胎兒生長發育遲緩和肌張力減退，約70%的胎兒會存在特殊面容（臉圓，鼻梁扁平，眼距過寬、眼裂小且外眥上斜，外耳小等），大于60%的胎兒會存在骨骼系統異常（骨盆發育異常，手指增粗等），30%-40%的胎兒會有先天性心臟病。該綜合征的發生率較高，約占新生兒的1/（600～800）。據有關文獻報道，患該綜合征的胎兒約有30%在12-40周內死亡，該病例胎兒在13+3天時胎死宮內，更證實其報道。該病例還可能存在TSHR（促甲狀腺激素受體）基因的異常突變如圖4所示，該患兒可能存在TSHR基因2號外顯子c.202C>T（p.P68S）和10號外顯子c.2252A>G（p.K751R）的雜合突變，其可能變異結果是由父親的TSHR基因2號外顯子第202堿基由C突變為T和母親TSHR基因10號外顯子第2252號堿基由A突變為G所導致合成的蛋白質產物結構異常，使得TSHR基因可能發生突變導致患兒出現非甲狀腺腫大性先天性甲狀腺機能減退癥1型（OMIM：275200，AR）。該患兒的父母均為無癥狀的攜帶者，但生育的胎兒可能患有該突變導致的病變，其表現為先天性的甲狀腺功能減退，促甲狀腺激素產生過多，甲狀腺發育不良等。全外顯子測序是針對個體DNA的外顯子區域，且全外顯子檢測到的基因異常領域包含了目前85%的已知基因異常變異，對個體所存在的基因結構異常及少見突變具有敏感性，具有快速、方便、費用也相對較低等特點，能夠更好的應用于產前診斷研究。該病例通過一家三系全外顯子技術檢測，發現了其存在的染色體數目異常（21-三體綜合征），并且還檢測出了該患兒可能存在的基因異常（TSHR基因存在雜合突變可能致病），更充分說明了全外顯子檢測技術的優勢。通過全外顯子測序技術可以更好的發現該病是否存在染色體基因異常的改變，可為孕婦再次妊娠提供遺傳學指導和咨詢，避免出生缺陷胎兒的出生。

參考文獻

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[第一作者] 宋佳偉，（1997-），男，甘肅張掖人，在讀碩士，醫師。

[通訊作者] 楊磊，甘肅省婦幼保健院功能檢查科。