絕經后無癥狀子宮內膜增厚女性的內膜細胞病理學特征及臨床意義

呂淑蘭,師 贊,薛 雪,賀永艷,王曉林,曹 楊,周 楊

(1西安交通大學第一附屬醫院婦產科,西安 710061;2西北婦女兒童醫院生殖醫學科;3西北工業大學醫院婦科;*通訊作者,E-mail:drzhouyang@163.com)

絕經后無癥狀子宮內膜增厚(endometrial thickening in asymptomatic postmenopausal women)是指女性絕經后子宮內膜厚度超過一定界點,且無陰道出血、排液等癥狀。大量數據表明,有癥狀且子宮內膜厚度≥4 mm的絕經后女性患惡性腫瘤的風險較高[1],國內外公認4 mm是絕經后有癥狀人群進行子宮內膜病理檢查的界點。隨著超聲檢查的普及以及女性健康意識增強,絕經后無癥狀子宮內膜增厚的女性數量日益增加,目前國內外對于該人群的子宮內膜厚度界點及管理方法并未達成共識,缺少恰當管理策略。本研究首次采用子宮內膜細胞病理學檢查作為絕經后無癥狀子宮內膜增厚女性的子宮內膜的評估方法,探索絕經后無癥狀子宮內膜增厚女性的子宮內膜細胞病理學特征,尋求最佳的絕經后無癥狀子宮內膜增厚的內膜厚度界點,以期為絕經后無癥狀子宮內膜增厚女性的臨床管理提供理論依據,實現該人群的子宮內膜病變的精準篩查及管理。

1 資料及方法

1.1 一般資料

收集2016年10月至2017年10月于西安交通大學第一附屬醫院婦產科就診的絕經≥1年,無明確癥狀(陰道流液、流血、腹痛等),且經陰道超聲(transvaginal ultrasound,TVUS)測量子宮內膜≥4 mm的患者。納入標準:①自然絕經≥1年;②TVUS測量子宮內膜≥4 mm,伴或不伴子宮內膜回聲不均者;③無陰道出血、異常排液等癥狀;④從未接受過絕經激素治療(menopausal hormone therapy,MHT);⑤無其他激素類,如糖皮質激素類藥物服用史;⑥無乳腺癌病史。排除標準:①生殖道急性炎癥(除外萎縮性陰道炎);②內生型宮頸癌;③凝血功能異常及其他影響凝血的血液系統疾病者;④妊娠或可疑妊娠者;⑤連續兩次體溫超過37.5 ℃者;⑥有乳腺癌病史,正在使用他莫昔芬類藥物者;⑦正在口服激素類藥物,或有其他種類內分泌瘤病史者;⑧宮腔積液者。

1.2 研究方法

1.2.1 TVUS測量子宮內膜厚度 采用彩色超聲診斷儀使用GE Voluson E6,腔內容積探頭選取RIC5-9H型,設定超聲頻率為5-9 MHz,固定增益。由西安交通大學第一附屬醫院婦產科超聲室專人負責測量子宮內膜厚度,測量方法為縱切狀態下宮底下1 cm子宮內膜全層厚度,測量3次取平均值。

1.2.2 子宮內膜細胞取樣 取樣器械采用一次性使用倒錐形雙套管式宮腔細胞刷—Li brush,于2014年獲得實用新型專利[2],取樣由婦產科經受培訓的專職人員操作。消毒宮頸后,使用一次性使用倒錐形子宮內膜細胞取樣器輕輕置入宮底,將管芯推出約5 cm(具體根據宮腔深度調整),完整旋轉取樣器手柄部約8-10圈,回抽管芯至刷頭完全退回至套管后取出取樣器。將所取標本置入細胞保存液中送檢,由西安交通大學第一附屬醫院病理科專人負責子宮內膜細胞制片,由兩位細胞病理學專家交叉進行子宮內膜的細胞病理學的判讀和診斷。

A.一次性使用倒錐形雙套管式宮腔細胞刷—Li brush B.Li brush頭部

1.3 統計學分析

2 研究結果

2.1 患者臨床特征分析

本研究共收集符合入組條件的病例70例,均使用一次性使用倒錐形子宮內膜取樣器進行子宮內膜細胞病理學取樣,其中8例取樣失敗,取樣不滿意3例,取樣成功且完成細胞病理學診斷共59例。59例絕經后無癥狀子宮內膜增厚患者的平均年齡為58.8歲(47-80歲),平均絕經時長106.2個月(12-360個月),平均子宮內膜厚度8.4 mm(4-21 mm),所有患者均已生育,其中確診糖尿病的患者11例,高血壓的患者7例,平均體質量61.2 kg(49-80 kg),平均BMI 23.56 kg/m2(19.81-30 kg/m2)。

2.2 子宮內膜細胞病理學特征及內膜厚度界點

2.2.1 子宮內膜細胞病理學特征 本研究59例絕經后無癥狀且子宮內膜≥4 mm的患者的子宮內膜細胞病理學主要表現為:子宮內膜良性改變56例(95%),其中萎縮性子宮內膜組共20例(34%),平均年齡為61.9歲,平均絕經時長145.2月,平均子宮內膜厚度為7.34 mm(4-14 mm);增生性子宮內膜組共36例(61%),平均年齡為56.3歲,平均絕經時長77.6月,平均子宮內膜厚度為8.95 mm(4.4-21 mm);子宮內膜癌3例,占5%,平均年齡為68歲,平均絕經時長188.4月,平均子宮內膜厚度為9.9 mm(9-11 mm,見表1)。

考慮到目前國際尚無統一的子宮內膜細胞病理學分類,本研究仍延用經典的子宮內膜組織病理學評價系統,將患者分為萎縮性子宮內膜、增生性子宮內膜、子宮內膜癌三組,比較三組患者之間細胞病理結果與年齡、絕經時長、BMI、子宮內膜厚度、高血壓、糖尿病之間的關系。三組之間年齡、絕經時長、BMI差異有統計學意義(P<0.05);而子宮內膜厚度、糖尿病及高血壓患病情況在不同細胞病理學組間差異無統計學意義(P>0.05,見表1)。

表1 不同細胞病理學組間年齡、絕經時長、BMI、內膜厚度、糖尿病、高血壓比較

2.2.2 絕經后無癥狀子宮內膜增厚內膜厚度界點 計算不同子宮內膜厚度界點對于診斷子宮內膜癌變及癌前病變的靈敏度及特異度。當以≥4 mm為子宮內膜厚度界點時,使用子宮內膜細胞病理學進行診斷子宮內膜癌及癌前病變的靈敏度為100%,但特異度為0%。當子宮內膜厚度界點為≥9 mm時,診斷子宮內膜癌的靈敏度為100%,特異度為64.3%,約登指數為0.6,對子宮內膜癌及癌前病變具有較好的診斷效能(見表2)。

表2 絕經后無癥狀子宮內膜增厚子宮內膜癌不同內膜界點的診斷效能

3 討論

3.1 絕經后無癥狀子宮內膜增厚女性的內膜細胞學病理學評估

現有研究證明絕經后子宮內膜增厚與子宮內膜癌及癌前病變相關,國內外公認4 mm是絕經后有癥狀人群進行子宮內膜病理檢查的界點。但有癥狀與無癥狀的絕經后子宮內膜增厚的臨床意義不同,有癥狀女性的臨床處理原則并不能推廣至無癥狀女性[3],無癥狀者多為體檢或其他原因意外發現,如果絕經后無癥狀子宮內膜增厚女性按照有癥狀女性的界點進行處理,必然會導致不恰當的臨床處理,增加過度醫療,造成醫療資源浪費,并且使這部分女性承受巨大的生理痛苦和心理壓力。因此,尋求合適的絕經后無癥狀子宮內膜增厚的厚度界點是國內外研究熱點。

首先,選擇適合絕經后無癥狀子宮內膜增厚女性的子宮內膜病理診斷方法,明確該人群的內膜病理特征,是分析子宮內膜無癥狀增厚與子宮內膜癌及癌前病變關系的前提。傳統的子宮內膜檢查方法是通過診刮術及宮腔鏡取樣進行組織病理學評估。診刮術是經典子宮內膜組織取樣方式,但術前難于了解宮腔形態、內膜病變范圍及程度,更不能進行病變的定位取材。研究顯示,即使是經驗豐富的醫師進行操作,在接近60%的診刮術中,也只能評估少于50%的內膜組織[4]。絕經后女性激素水平下降,子宮萎縮,肌層菲薄,操作中稍不謹慎即可能發生子宮穿孔甚至腹腔內臟器穿孔造成嚴重的并發癥。宮腔鏡優勢在于腔鏡系統具有放大效應,進行子宮內膜評估操作者可直視病變部位,直觀觀察宮腔病灶的大小、部位、形態,確定病灶的位置、外觀、范圍和表面組織結構,在直視下取材或定位內膜組織取樣,并可觀察宮頸管是否受累,這些優點使其診斷準確性明顯高于盲法子宮內膜取樣,提高了子宮內膜病變診斷正確率[5]。但宮腔鏡下診刮術對于術者要求較高,費用昂貴,手術風險高,且依賴于操作人員的水平,不推薦用于大規模的子宮內膜癌初篩。近年來子宮內膜細胞病理學檢查受到越來越多學者的關注,并逐漸在子宮內膜病變診斷應用中推廣。相較于傳統的組織學采樣,細胞病理學采樣獲取的標本滿意度不受絕經年限和子宮內膜厚度的影響,能提供更充分的標本,準確性較高;并且具有費用低、易于操作、出血量少、幾乎無痛、必要時可反復多次進行、方便隨訪等諸多優勢。我國子宮內膜癌篩查專家委員會也在2017年發表了《子宮內膜癌篩查和早期診斷專家共識(草案)》,建議具有子宮內膜癌高危因素的女性每年進行子宮內膜細胞病理學篩查[6]。因此,本研究采用操作更為方便、患者更加易于接受、且能夠達到一定診斷效果的子宮內膜細胞病理學檢查,作為絕經后無癥狀子宮內膜增厚女性的子宮內膜的評估方法。同時,本研究采用的一次性倒錐形雙套管式宮腔細胞刷在前期臨床研究實驗中表現出靈敏度高、操作簡單、患者痛苦小,接受程度高、可在門診開展取樣的優點[7],適用于本研究中絕經后無癥狀子宮內膜增厚的女性。

3.2 絕經后無癥狀子宮內膜增厚的內膜細胞病理學特征

本研究最終完成細胞病理學診斷的患者共59例,細胞病理學評價采用經典的子宮內膜病理學評價系統,結果顯示,萎縮性子宮內膜組共20例,占34%。流行病學調查顯示,在絕經后無癥狀的正常子宮內膜以單純性萎縮最為常見,其次為囊性萎縮[8]。正常狀況下,子宮內膜在絕經后初期變成靜止、無周期變化的過渡型,持續約6-8個月,之后逐漸退化為萎縮型,最終表現為單純性萎縮或囊性萎縮性子宮內膜[9]。除萎縮性改變以外,增生性子宮內膜是另一種良性子宮內膜改變的重要組織病理學變化,本研究結果顯示,子宮內膜增生的女性比例最大,共36例,占61%,主要指良性子宮內膜增生,包括單純性增生及復雜性增生,但需要警惕的是,良性增生也可能在長期高危因素刺激下經增生、不典型增生,最后發展為子宮內膜癌,且絕經后無癥狀子宮內膜增厚者由于無癥狀,患者多為意外發現或體檢發現,更易漏診。目前關于絕經后無癥狀子宮內膜增厚女性的管理尚缺乏共識或權威指南推薦,我們建議該類患者應用周期性孕激素治療逆轉子宮內膜,考慮到隨著年齡增加,出現高血壓、糖尿病、高血脂等風險增加,用藥時需考慮對全身影響較小、更安全的藥物治療方案,如地屈孕酮、微?；S體酮,治療期間應定期行超聲或子宮內膜細胞學檢查監測子宮內膜厚度及子宮內膜轉化等情況。回顧既往多項研究可得,該人群中95.1%-99.1%內膜組織病理診斷為正常子宮內膜或良性病變,子宮內膜癌及癌前病變的比例僅有0.9%-6.2%[10]。目前尚無該人群的子宮內膜細胞病理學研究,而我們的細胞病理學結果與既往組織病理學研究結果相類似,進一步證明細胞病理學結果能夠為臨床提供一定的診斷依據。

3.3 絕經后無癥狀子宮內膜增厚女性內膜厚度界點

女性絕經后卵巢功能衰竭,周期性排卵停止,子宮內膜也隨之失去周期性變化。大多數正常女性絕經后子宮內膜厚度為3-5 mm,4 mm是絕經后有癥狀患者的子宮內膜厚度界點,當子宮內膜厚度≥4 mm時,需進一步進行子宮內膜病理學檢查以排除子宮內膜癌及癌前病變[3]。但對于絕經后無癥狀子宮內膜增厚的界點國內外研究仍存在爭議,大量研究得出了不同結果。2004年Smith-Bindman等[11]的研究首先指出絕經后無癥狀子宮內膜增厚與子宮內膜癌具有相關性,在年齡大于50歲未接受MHT的絕經后女性中,絕經后無癥狀子宮內膜增厚≥11 mm時子宮內膜癌風險為6.7%,與有癥狀的絕經后女性子宮內膜厚度>5 mm的子宮內膜癌風險7.3%相當。2014年Giannella等[12]完成了一項納入258名女性的絕經后無癥狀子宮內膜增厚與病變關系的前瞻性研究,結果顯示8 mm為界點時具有最佳的靈敏度及特異度。2016年Louie等[13]對年齡大于50歲的絕經后無癥狀女性進行回顧性分析,認為子宮內膜厚度≥14-15 mm時子宮內膜癌及癌前病變可能性較大,該研究認為14 mm應該作為子宮內膜病理檢查的界點,但在參考既往研究后Louie等學者建議當子宮內膜厚度大于11 mm時,應告知子宮內膜取樣的風險和獲益,供患者考量是否接受子宮內膜采樣。

本研究以4 mm為絕經后無癥狀女性的子宮內膜細胞病理學評估起點,應用細胞病理學評估檢驗不同厚度界點對子宮內膜癌及癌前病變的診斷效能,進而獲得最理想的子宮內膜厚度界點。我們的研究顯示,當以子宮內膜厚度≥9 mm為界點時,診斷子宮內膜癌的靈敏度為100%,特異度為64.3%,子宮內膜細胞病理學檢查對于子宮內膜癌具有較好的診斷效能。

3.4 絕經后無癥狀子宮內膜增厚與子宮內膜癌高危因素的關系

本研究將萎縮性子宮內膜、增生性子宮內膜、子宮內膜癌三組患者的BMI、年齡、絕經時長、子宮內膜厚度、糖尿病、高血壓分別進行比較,結果顯示三組間BMI、年齡、絕經時長差異有統計學意義(P<0.05);而三組間子宮內膜厚度、糖尿病和高血壓發生差異無統計學意義(P>0.05)。

正常女性絕經后雌激素水平迅速下降,維持于相對穩定的低水平狀態[14],體內幾乎無孕激素分泌,子宮內膜在缺少激素刺激之后開始變薄和萎縮。但是肥胖會影響雌激素代謝從而干擾子宮內膜的正常萎縮,肥胖女性比非肥胖女性的雌激素水平高約40%[15]。我們的研究結果顯示,萎縮性子宮內膜組BMI最小,為22.52 kg/m2;子宮內膜癌組的BMI最大,達到超重水平(>25 kg/m2),為25.6 kg/m2。與既往研究結果相一致,提示超重及肥胖(BMI≥25 kg/m2)是子宮內膜癌的高危因素,其導致腺外雄激素轉化而來的雌激素具有更高的血液濃度及更高的生物利用度,并通過影響胰島素樣生長因子及其結合蛋白的水平,而增加雌激素受體轉錄活性[16]。

隨年齡增加,組織細胞抗損傷能力、修復能力逐漸下降,基因缺陷堆積、功能蛋白異常共同作用下可引起細胞增殖凋亡功能失調,導致細胞向惡性方向轉化、侵襲性增強[17]。我們的研究結果顯示萎縮性子宮內膜、增生性子宮內膜、子宮內膜癌三組患者之間的年齡有統計學意義(P=0.005),其中增生性子宮內膜組患者年齡最小,平均為56.3歲,子宮內膜癌組患者年齡最大,平均為68歲。同時,本研究結果顯示絕經時長延長增加子宮內膜癌及癌前病變的風險,既往研究顯示相較于絕經時長短的女性,絕經≥10年的女性患子宮內膜癌及癌前病變的風險增加15.6倍[18]。

綜上,絕經后無癥狀子宮內膜增厚女性子宮內膜病理學表現以良性為主,當內膜厚度界點為≥9 mm時,對于子宮內膜癌及癌前病變具有較好的診斷效能,同時對該類患者建議應用周期性孕激素治療逆轉子宮內膜。未來本課題組計劃進一步擴大樣本量,進行該人群的子宮內膜病理長期隨訪,了解該人群患者的子宮內膜病理轉歸,同時為進一步制定管理方案提供理論依據,規范該人群女性子宮內膜細胞病理學篩查及診斷流程,為子宮內膜癌的防治做出貢獻。