兒童抗菌藥物合理使用與審核規則優化

□ 蔣瑩瑩 JIANG Ying-ying 詹堯平 ZHAN Yao-ping 徐翔翔 XU Xiang-xiang 廖莉 LIAO Li

抗菌藥物作為臨床主要治療藥物之一，使用合理可獲得滿意的臨床療效，達到抑制耐藥菌株產生，降低毒性、不良事件和醫療費用的目的[1]，其使用合理性不僅關乎患者的疾病治療和用藥安全，更能體現醫療機構的診療水平。為保障患兒用藥安全，我院對門急診抗菌藥物處方采用“合理用藥軟件系統審核+抗菌藥物專項點評”模式進行審核。合理用藥軟件系統主要用于藥品用法用量、給藥途徑、相互作用、配伍禁忌、重復用藥等警示信息的審核，其審核功能主要借助用藥規則設定實現[2]，處方點評小組對抗菌藥物進行專項點評，發現問題及時反饋臨床醫生處理。

質量管理研究表明，人員、機器、材料、方法、測量和環境(Man、Machine、Material、Method、Measurement、Environment，5M1E)是造成服務質量波動的主要原因，圍繞5M1E對相關因素進行分析有助于科學有效地發現問題、探索原因并解決問題[3]。本研究運用5M1E方法分析兒童用藥規則，探討提高兒童抗菌藥物用藥合理性和安全性的改進方案，以期為促進兒童合理使用抗菌藥物提供參考。

資料與方法

1.資料來源。在醫院目前使用的合理用藥審核軟件中，通過藥物規則庫和邏輯判斷對藥物使用合理性進行審核。合理用藥系統審核數據顯示，2019年第1季度門急診抗菌藥物總處方68570張，不合格處方為864張，不合格處方類型以用法用量為主，共784張，占不合格處方總數的90.74%。處方點評小組抗菌藥物處方同期點評數據顯示，不合格處方765張，不合格處方少于合理用藥系統審核的數量，同時發現抗菌藥物無適應證使用和越權限使用現象。

針對兒科醫院合理用藥軟件與點評小組抗菌藥物處方點評結果不一致的現狀，2019年6月我院通過5M1E分析法[3]，從軟件(人員)、硬件(機器、材料、方法、測量)、環境3方面進行原因分析。根據5M1E分析結果，針對性提出規則修改方案，并通過持續改進，逐步完善合理用藥軟件系統中抗菌藥物審核規則。

2.改進合理用藥審核規則。有研究顯示，國內8家兒童醫院對兒童用藥信息只有3.55%的說明書中有涉及兒童用藥的內容[4]。兒科用藥存在品種少，藥品說明書中兒童用法用量依據少等問題。以藥品說明書為依據的合理用藥軟件，對于無兒童用藥依據的抗菌藥物，按照廠家說明書設計審核規則可能出現兒童按照成人規則審核，甚至審核缺失的現象，導致兒科用藥審核過程中出現不合理警示現象，也無法有效攔截錯誤處方。

2.1設計、優化兒童用藥審核規則。(1)利用規則器設置劑量可信區間，初步設置兒童日劑量≤成人日劑量，結合抗菌藥物PK/PD特征，設置兒童給藥頻率=成人給藥頻率。個別抗菌藥物，說明書中雖無兒童推薦劑量，但指南共識已有較強證據支持的，可設置具體劑量區間。如注射用頭孢他啶說明書只有成人與嬰幼兒(0～3歲)用法用量，增加3～14歲兒童的頭孢他啶用法用量規則，設定該年齡段劑量可信區間為：每日極量＜6g；頻率≥2次/天且≤3次/天；每公斤每天劑量≥30mg且≤100mg。(2)針對抗菌藥物無適應證使用，增設合理用藥系統抗菌藥物適應證審核模塊。《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)》指出，根據患者癥狀、體征、實驗室檢查或放射、超聲等影像學結果，診斷為細菌、真菌感染者方有指征應用抗菌藥物[5]。在抗菌藥物專項點評中藥師發現：診斷為“嘔吐病”“胃腸功能紊亂”“健康查體”“維生素D缺乏病”，常開具抗菌藥物。目前合理用藥軟件未對抗菌藥物適應證進行審核。以杭州市衛健委發布的“抗菌藥物核定適應證”為指導，編輯規則限定抗菌藥物適應證范圍，見圖1。即當藥品屬性包含“抗菌藥物”，給藥途徑屬于“消化道全身給藥|非消化道全身給藥”，診斷包含在抗菌藥物核定適應證目錄中(如“炎、感染、手足口、腸梗阻、潰爛、尿毒癥、小兒腹瀉”等)，合理用藥軟件系統方判斷為合理處方，否則予以警示提醒。例如，當診斷僅為“嘔吐病”的患兒，凡醫生開具抗菌藥物時，會彈出提醒框“抗菌藥物無適應證使用，請明確感染或完善診斷后使用”。(3)針對抗菌藥物越權限使用，增加特殊級抗菌藥物開方權限的規則。國家衛生管理部門對抗菌藥物的臨床應用實施分級管理，根據安全性、療效、細菌耐藥性、價格等因素，將抗菌藥物分為限制級、非限制級、特殊級。特殊級抗菌藥物一般不得在門診使用[5]。增設抗菌藥物處方權限規則，通過規則編輯特殊級抗菌藥物如碳青霉烯類的美羅培南、亞胺培南西司他丁、糖肽類萬古霉素及抗真菌類卡泊芬凈等藥品規則器，當“病人資料|就診來源屬于門診”時，直接攔截特殊級抗菌藥物處方，限定其在非緊急搶救時不得在門診開具。對于感染病情嚴重者、免疫功能低下者發生感染時及已有證據表明病原菌只對特殊使用級抗菌藥物敏感的感染，可考慮越級應用特殊使用級抗菌藥物。特殊情況使用，經上級領導審核批準后，規則器管理人員臨時放開規則器，使用時間限定24小時內，其后補辦審核手續。

2.2合理用藥規則器優化。在設計兒科抗菌藥物專用規則時，優化了現有藥物使用審核規則。保留原系統中不合理警示等級，4級、5級(僅提示不合理原因，不進行強制干預)，新增8級警示(開具錯誤將無法生成處方)，改進后規則流程見圖1。藥師對全院現有抗菌藥物說明書中涉及兒童每日極量(最大安全劑量)、禁忌證(禁用年齡、禁用疾病、禁用溶媒)內容進行整理，將兒童每日極量、禁忌證升級為8級警示，提示禁用并使開具的處方無法保存，起到直接攔截作用。未標明兒童每日極量的藥品，增加兒童用藥極量，設定成人日劑量為兒童日用藥最大安全劑量，以避免發生嚴重用藥錯誤。如說明書明確阿莫西林克拉維酸鉀禁用于傳染性單核細胞增多癥患者，在該藥審核規則中添加8級警示提醒“阿莫西林克拉維酸鉀禁用于傳染性單核細胞增多癥”，并使開具的處方無法保存，起到直接攔截作用。

圖1 抗菌藥物專屬規則器

結果

1.處方審核結果不一致的原因。合理用藥審核系統默認的抗菌藥物規則設置不夠完善，導致了系統審核與點評小組審核結果不一致，通過5M1E分析法分析出以下原因：(1)軟件因素：點評小組成員之間藥學綜合能力存在差異，主觀判斷錯誤。(2)硬件因素：合理用藥系統缺少兒童專用規則器、抗菌藥物適應證審核、抗菌藥物處方權限監控。(3)環境因素：兒科專用藥品品種少、兒童用藥依據少，臨床因兒童疾病治療需要，無法完全避免超說明用藥；超說明書備案審批嚴、周期長。結果見表1。

表1 處方審核結果不一致原因

2.優化、完善規則器合理用藥規則后的成效。通過不斷優化、完善藥品規則，提升兒科抗菌藥物審核的適應性，使其有效性大大提高，不合理處方比例顯著下降。通過比較2019年1季度、2020年1季度、2021年1季度的同期處方，干預后處方不合理率逐步下降，系統審核與點評小組審核結果一致性逐步升高，結果見表2。

表2 規則器優化前后抗菌藥物處方合格率及人機點評一致率

討論

兒童由于機體特殊，疾病變化相對更加迅速難以把握，藥物較成人可選品類少、不良反應與禁忌多。《2016年兒童用藥安全調查報告白皮書》顯示，中國兒童藥物不良反應率是成人的2倍，新生兒更是達到4倍[6]。促進兒童合理用藥，保障兒童用藥安全是當前較突出的公共衛生問題之一。合理使用抗菌藥物不僅與醫師嚴格根據指征、處方權限、用法、用量相關，藥師提供藥學服務支持也是其重要因素[7]。合理用藥審核系統為兒科臨床診治和臨床藥學工作提供及時的信息支持。

目前很多醫療機構的合理用藥軟件系統如逸曜、大醫通等，雖然可以對不合理的用法用量、給藥途徑、重復用藥等予以提醒[8]，但難以實現對抗菌藥物最為相關的如適應證不適宜、各級抗菌藥物使用權限等實施審核。由于缺乏前置審方功能[9]，一些嚴重的抗菌藥物用藥錯誤與禁忌，不設定強制性攔截，藥學干預難以有效實施。藥師根據醫院抗菌藥物實際應用情況與抗菌藥物臨床應用特點，以藥品說明書、《處方點評管理規范(試行)》《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)》《國家抗微生物治療指南》為依據，對默認的抗菌藥物規則進行修改、增加或刪除，設置劑量可行性區間、增加抗菌藥物適應證與抗菌藥物使用權限規則、優化現有規則器，探討提高兒童抗菌藥物用藥合理性和安全性的改進方案。通過有效整合兒童用藥數據[10]、軟件學習，選擇最合適于數據的模型，將有效提高合理用藥軟件在兒童醫院的自適應能力。

此外，為更好地服務臨床，定期組織藥學部處方點評小組成員學習抗菌藥物相關文獻、最新指南等；總結近期點評中遇到的問題；對有爭議的問題進行分析、探討，并將最終結果傳達到每個組員。動態關注醫院超說明書備案結果，與規則管理人員溝通，同步更新藥品規則。