醋酸可的松的合成方法

隋志紅，金旦妮，林建東

（臺州仙琚藥業有限公司，浙江 臺州 317016）

醋酸可的松（1），化學名稱為17α,21-二羥基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯，英文名17α,21-dihydroxy pregnant steroid-4-ene-3,11,20-trione-21-acetate，結構式為：

醋酸可的松屬于腎上腺皮質激素藥物，主要用于治療腎上腺皮質功能減退。臨床上，醋酸可的松可用于治療支氣管哮喘、皮膚炎活動性風濕病、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡等疾病[1-5]。

由于醋酸可的松的全合成工藝路線長，工藝過程繁瑣，工業化生產難度較大，因此其制備工藝多采用以甾體化合物為原料的半合成法。目前，文獻報道的半合成方法主要以21-脫氧可的松（17α-羥基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，2）為原料，經C-21位碘代、親核取代2步反應制備得到醋酸可的松。然而，單質碘不僅價格昂貴、環境污染嚴重，同時由于C-11 位羰基的存在，導致碘代反應選擇性差、副反應多。因此，制藥工作者一直致力于開發成本低廉、工藝綠色的醋酸可的松合成路線。

1 鹵代反應

Ringold、黃鳴龍等最早提出了碘代法合成醋酸可的松的工藝[6-7]。首先采用CaO/I2體系實現C-21位碘代，再經醋酸鉀（KOAc）親核取代生成醋酸可的松（THF、MeOH 和DMF 分別為四氫呋喃、甲醇和N,N′-二甲基甲酰胺）：

由于單質碘價格昂貴、毒性大，因此研究人員一直嘗試采用其他的鹵代試劑替代單質碘。

栗麗麗等仍以21-脫氧可的松為原料，采用ICl做為鹵代試劑，成功替代了傳統工藝的I2，合成了醋酸可的松。ICl 制備較為容易，且相比較I2價格低廉，但此方法也面臨實驗重復性不好、收率不穩定等問題[8]。為了探索更綠色、高效的碘代試劑，劉慶芬等采用溴碘液為碘化劑，并研究了一碘化物與副產物二碘化物相互轉化的反應過程，成功找出了單碘化反應的優化工藝條件，摩爾收率可達87%[9]。該方法減少了I2的用量，降低了工藝成本。

為了徹底實現無碘參與的鹵代反應，趙云現等發明了以Br2作為鹵代試劑制備醋酸可的松的方法，大大降低了生產成本[10]。反應過程為：

首先，21-脫氧可的松與四氫吡咯發生縮合反應，制得中間體4；然后仍在惰性氣體的保護下，在催化劑甲基磺酸和原甲酸三乙酯存在下，使中間體4與溴單質發生取代反應，再經與KOAc的置換反應制得醋酸可的松。

劉帥等也報道了一種“無碘”醋酸可的松合成工藝，以21-脫氧可的松為原料，經C-3 位羰基保護、質子化、溴代及親核取代等步驟制備得到目標產物（EtOH為乙醇）[11]：

趙巖巖則在其基礎上實現了制備溴代鹽“一鍋法”合成新工藝，通過“一鍋法”將原先的C-3位吡咯烷基保護、質子化、溴代3 步反應耦合為1步，減少了中間的分離步驟，提高了總收率[12]。

相比較其他工藝采用鹵素單質作為鹵代試劑，王彩霞等發明了1 種新型的HBr/H2O2溴代體系，實現了無鹵素單質參與鹵代反應，且反應以水作為溶劑，聚乙二醇600作為相轉移催化劑，可以高效得到溴代物7，并經KOAc 取代得到醋酸可的松[13]：

2 親核取代反應

相比較鹵代反應，合成醋酸可的松過程中的親核取代反應的工藝則較為成熟。洪仁惠、曾漢維等用18-冠醚-6 作相轉移催化劑，可實現用丙酮代替原高沸點溶劑DMF，收率與原工藝相當[14]。

楊乃峰等發現PEG-400 對羧酸鹽和甾體鹵化物的親核取代反應具有催化作用，以丙酮作為溶劑，PEG-400作為催化劑，可以高效率地合成醋酸可的松[15]。

3 其他方法

對甾體11 位羥基進行氧化是工業中常用的制備醋酸可的松的方法。然而，傳統氧化方法通常依賴重金屬鉻試劑，三廢量大，難以工業化。金旦妮等對醋酸可的松C-11 氧化工藝進行了改進，采用2-碘酰基苯甲酸（IBX）/過氧單磺酸鉀（Oxone）的高碘氧化體系代替傳統的Jones 氧化，成功地實現了底物8 中C-11 位羥基的氧化，從工藝源頭杜絕了有毒有害試劑的使用，大幅度減少了工業污染[16]。反應式為：

李合興等則采用11α-羥基-16α,17α-環氧黃體酮9為原料，經溴代開環、氫化脫溴、溴代、親核取代及氧化等步驟得到醋酸可的松[17]：

該方法有效避免了C-11 位羰基對鹵代反應的影響，提高了鹵代反應的選擇性，但該工藝路線較長，生產成本高，總收率較低。

李合興等又發明了以醋酸阿奈可他14 為原料合成醋酸可的松的工藝路線。首先，14 中雙鍵經鹵羥化反應得到中間體15，再經11 位氧化反應得到α-鹵代酮中間體16，最后經還原反應得到產物醋酸可的松[18]：

在前者的基礎上，王海波等對李的工藝進行了進一步優化，同樣以醋酸阿奈可他14 為原料，采用一鍋法，不需要對每一步的產物進行分離，而是依次向反應液中加入反應物料，最終得到目標產物醋酸可的松[19]。該反應路線同樣可以避免鹵代反應的選擇性問題，但起始原料醋酸阿奈可他的來源少，成本較高。

4 總結及展望

綜上所述，以21-脫氧可的松為原料的合成路線仍舊是工業上制備醋酸可的松的主要方法，但以其他底物作為起始原料的合成工藝也在一定程度上獲得了突破。鹵代反應作為合成醋酸可的松中最為關鍵的一步，其工藝研究雖然取得了一定的進展，但依舊面臨步驟多、反應選擇性差、污染嚴重等問題，研究綠色高效的鹵代方法是未來醋酸可的松工藝改進的重要方向。