華佗再造丸治療缺血性腦卒中的Meta分析及試驗序貫分析

丁硯秋 劉南陽 張允嶺 魏競競 趙丹 袁惠民 陳瀟 毛麗軍

摘要 目的：系統評價華佗再造丸治療缺血性腦卒中的療效和安全性，旨在為臨床治療用藥提供循證參考。方法：檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網等數據庫，篩選華佗再造丸治療缺血性腦卒中的臨床隨機對照試驗，文獻發表日期限定在從建庫開始到2020年12月14日。2名研究者獨立進行文獻篩選及數據提取。采用Cochrane協作網提供的偏倚風險評估工具評估納入研究的質量。根據異質性大小選擇固定或隨機效應模型匯總效應估計值。生成森林圖以顯示匯總結果，使用TSA0.9軟件進行試驗序貫分析。結果：共納入16篇文獻，包括1 616名受試者，觀察組827名，對照組789名。Meta分析結果顯示，華佗再造丸組在提高治療有效率（OR=3.36，95%CI為2.43～4.56，P<0.001）、降低NIHSS評分（MD=-2.72，95%CI為-3.72～-1.73，P<0.001）、提高日常生活能力（MD=8.89，95%CI為4.51～13.26，P<0.001）方面優于對照組;僅6項研究報告了安全性指標，有待更多研究以進一步明確臨床用藥安全性。TSA結果顯示，華佗再造丸組治療缺血性腦卒中有效率更優的證據確切。結論：當前研究表明華佗再造丸聯合基礎治療可顯著提高缺血性腦卒中患者的有效率，降低NIHSS評分，提高日常生活能力，但其安全性有待進一步確證。由于本研究納入的研究方法質量偏低，且樣本量小，需進一步進行大規模、高質量的研究驗證其療效和安全性。

關鍵詞 華佗再造丸;缺血性腦卒中;Meta分析;系統評價;中醫藥;試驗序貫分析;有效性;安全性

Huatuo Zaizao Pills in the Treatment of Ischemic Stroke：A Meta-analysis and Trial Sequential Analysis

DING Yanqiu1，LIU Nanyang2，ZHANG Yunling3，WEI Jingjing3，ZHAO Dan1，YUAN Huimin1，CHEN Xiao1，MAO Lijun3

（1 Graduate School of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Geriatrics Department，Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100089，China; 3 Brain Disease Department，Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100089，China）

Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of Huatuo Zaizao Pills （HZP）in the treatment of ischemic stroke，and to provide a reference for clinical treatment.Methods：PubMed，Embase，Cochrane Library，CNKI and other databases were screened to screen the clinical randomized controlled trials of HZP in the treatment of ischemic stroke.The publication date of the literature was limited to the establishment of the database to December 14，2020.A total of 2 investigators independently screened the literature and extracted data with reference to the inclusion and exclusion criteria.The bias risk assessment tool provided by the Cochrane Collaboration was used to assess the quality of the included studies.According to the size of heterogeneity，we selected fixed or random effect models to summarize effect estimates.We generated a forest map to show the summary results.TSA0.9 was applied in test sequential analysis.Results：A total of 16 studies were included，including 1616 participants，827 in the experimental group，and 789 in the control group.Meta-analysis results showed that the Huatuo Zaizao Pills group improved the total effective rate of treatment [OR=3.36，95%CI（2.43 to 4.56），P<0.001] and reduced the NIHSS [MD=-2.72，95%CI（-3.72 to -1.73），P<0.001]，improved daily function and living ability [MD=8.89，95%CI（4.51 to 13.26），P<0.001] better than the control group; only 6 studies have reported safety indicators.More research was needed to further clarify the safety of clinical medication.TSA results showed that the Huatuo Zaizao Pills group had better evidence for the treatment of ischemic stroke.Conclusion：Current research shows that HZP group can significantly improve the total effective rate of patients with ischemic stroke，reduce the stroke scale score，and improve daily functional life ability，but its safety needs to be further determined.Due to the low quality of the research methodology included in this study and the small sample size，further large-scale，high-quality studies are needed to verify its efficacy and safety.

Keywords Huatuo Zaizao Pills; Ischemic stroke; Meta-analysis; Reviews; Traditional Chinese medicine; Trial sequential analysis; Effectiveness; Safety

中圖分類號：R285文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.23.023

近年來，我國已成為全球卒中終生風險最高和疾病負擔最重的國家。據報道，自25歲起，卒中的終生風險已高達39.3%，中國居民腦血管病死亡率為149.49/10萬，占我國居民總死亡率的22%[1]，缺血性腦卒中1年內病死率為14.4%～15.4%，致死、致殘率為33.4%～33.8%[2]。現代醫學對腦卒中的主要干預措施包括維持生命體征、處理并發癥、溶栓、抗血小板聚集、擴充血容量及腦神經營養等，改善腦循環和防止腦損害，促進受損神經功能盡快恢復。

缺血性腦卒中屬中醫“中風病”的范疇，中醫對本病的認識和治療有著悠久的歷史，《靈樞·邪氣臟腑病形》載：“風中五臟六腑之俞，亦為臟腑之風，各入其門戶，所中則為偏風。”中醫認為缺血性腦卒中的病機為陰陽失調，氣血逆亂，直沖犯腦，與內傷七情、飲食不節、體肥痰盛等原因有關，急性期癥狀以標實為主，恢復期則以虛實夾雜多見。中醫藥具有獨特的整體觀和中藥雙向調節、多層次、多靶點的治療特色，在缺血性腦卒中的治療中取得了顯著成效，具有廣闊的前景[3]。

華佗再造丸首見于《華氏中藏經》，后經冉雪峰等醫家改造，現為我國國家保密處方，主要由川芎、吳茱萸、冰片等中草藥組成，針對痰瘀阻絡導致的中風恢復期及后遺癥期具有顯著的改善作用。大量臨床研究表明，華佗再造丸聯合西藥治療可顯著改善缺血性腦卒中患者的臨床癥狀，提高患者生命質量，但證據基于較小的樣本數據。盡管先前的一項Meta分析顯示，華佗再造丸可顯著提高缺血性卒中患者的總有效率[4]，但仍未解決諸如對特定臨床癥狀的改善作用等核心問題，且納入的研究較少。隨著新證據的不斷出現，有必要對這一主題的研究進行更新。因此，本研究旨在整合最新的證據來解釋上述核心問題，以進一步完善其研究的完整性，為華佗再造丸治療缺血性腦卒中提供新的認知角度，為臨床實踐用藥提供循證參考依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

本研究根據系統評價和Meta分析的首選報告項目進行報告。文獻檢索限定中英文數據庫，檢索日期從建庫到2020年12月14日。2名研究者獨立搜索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫、國家知識基礎設施數據庫（簡稱中國知網，China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國學術期刊數據庫（簡稱萬方數據庫，China Science Periodical Database，CSPD）和中文科技期刊數據庫（簡稱維普資訊，Chinese Citation Database，CCD）。檢索以下關鍵詞的組合：華佗再造丸/顆粒/膠囊，缺血性中風、腦卒中、卒中、中風、腦梗死。英文檢索詞包括：Huatuo Zaizao Pill、Ischemic Stroke等。以CNKI為例，其具體檢索策略如下：#1 華佗再造丸OR華佗再造顆粒OR華佗再造膠囊;#2 缺血性中風OR腦卒中OR卒中OR中風OR腦梗死;#3 #1 AND #2。

1.2 納入標準

1）受試者：明確診斷為缺血性腦卒中的患者;2）干預：觀察組患者接受華佗再造丸，或結合常規西藥治療;3）比較：對照組接受與觀察組相同的常規西藥治療、安慰劑或空白對照;4）結局：結局指標包括總有效率和不良事件發生率、美國國立衛生研究院腦卒中量表評分（NIHSS）、Barthle指數評分、中醫證候積分、Fugl Meyer運動功能評分（FMA）;5）研究類型為隨機對照試驗。

1.3 排除標準 1）包含重癥缺血性腦卒中且危及生命受試者;2）試驗數據有誤，或全文、數據無法獲取者;3）同名不同藥者（包含相同組成的湯劑及其他自制制劑者）;4）數據重復或發表重復者;5）非中英文文獻。

1.4 資料提取

2名研究人員獨立審查研究并提取數據。使用標準化的數據表提取以下信息：作者姓名，出版年份，國家/地區，干預及隨訪時間，研究設計，樣本量，結果指標等。2名研究人員對數據進行交叉檢查，以確保提取的準確性。通過Cochrane協作網提供的偏倚風險評估工具評估納入研究的質量。風險等級被判定為低風險，高風險和不清楚。數據提取和文獻質量評估由2名研究人員進行，若期間出現爭議或分歧則通過討論或第三位研究者參與解決。

1.5 統計分析

使用RevMan軟件（版本：5.3.5）進行數據統計分析，使用TSA0.9軟件進行試驗序貫分析。計算二分變量的風險比（OR）和95%置信區間（CI），連續變量使用具有95%CI的加權均方差（WMD）。Mantel-Haenszel方法用于二分變量，而DerSimonian和Laird逆方差方法用于連續變量。納入研究間的異質性通過I2統計量和P值進行評估。I2≤50%被認為幾乎沒有異質性;I2>50%被認為具有很大的異質性。當無法解釋異質性時，使用隨機效應模型。否則，采用固定效應模型。生成森林圖以顯示匯總結果。進行敏感性分析以確定異質性的來源。根據缺血性腦卒中的分期（急性期、恢復期、后遺癥期）進行亞組分析。可視化的森林圖以及Begg秩相關檢驗或Egger線性回歸檢驗對發表偏倚進行量化。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

篩選所有數據庫共獲得相關文獻443篇，剔除重復文獻43篇，剩余400篇;根據題目和摘要排除360篇，剩余40篇;通過閱讀全文剔除24篇，最終納入16篇文獻用于本研究。文獻篩選具體流程。見圖1。

2.2 納入研究表

納入16項隨機對照試驗，發表年份在2010—2019年，均為中文文獻。樣本量為1 616例，其中，觀察組827例，對照組789例，最小樣本量20例，最大樣本量150例。包括缺血性腦卒中分期中的急性期、恢復期及后遺癥期。患者年齡在40～84歲，病程1周至7年，療程20 d至24周。觀察組干預措施為華佗再造丸聯合基礎治療（包括腸溶阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷等抗血小板聚集藥物、ACEI類預防心臟重塑、β受體阻滯劑降低心肌氧耗、他汀類降脂類藥物、硝酸酯類擴冠及改善心肌代謝等藥物），對照組為基礎治療或華佗再造丸模擬劑聯合基礎治療。結局指標包括總有效率、NIHSS評分、Barthel指數、中醫證候積分、FMA評分等。納入文獻的情況見表1。

2.3 文獻質量評估

本研究共納入16篇文獻[5-20]，其中7篇文獻采用了隨機數字方法[7-9，12-13，19-20]：1篇文獻采用了抽簽的方法[6]，1篇采用拋硬幣的方法[17]，故評為低風險;4篇僅提到隨機但未明確具體方法[5，11，15，18]，故評為不確定風險;3篇采用不恰當的隨機方法如就診順序、單雙號等[10，14，16]，故評為高風險。分配隱藏中，只有2篇報告使用了中央分配的隱藏方法[19-20]，評為低風險，其他研究均未報道隨機分配隱藏的方法，評為不確定風險。盲法評價中，僅有3篇文獻描述了雙盲的實施過程[18-20]，其他研究均未明確盲法。結局指標中，所有文獻均報道完整的結局指標或報道了脫落情況。由于無法獲得預先的試驗方案，選擇性結果報告偏差判斷為不確定風險;所有納入文獻中未見明顯的其他偏倚，故其他偏倚定義為低風險。納入研究的偏倚風險評估結果見圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 有效率

納入的研究中14項報告了有效率[5-11，14-20]。異質性檢驗表明納入的研究間無異質性（P=0.79，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示觀察組的有效率顯著優于對照組，差異有統計學意義（OR=3.36，95%CI為2.43～4.56，P<0.001）。見圖3。

2.4.2 NIHSS評分結果

納入的文獻中9篇報道了華佗再造丸治療對NIHSS評分的影響[6，8-10，12-13，16，19-20]，觀察組353例，對照組346例。Meta分析結果顯示2組比較差異有統計學意義[MD=-2.72，95%CI為（-3.72～-1.73），P<0.001]，提示華佗再造丸聯合西醫治療可降低卒中患者NIHSS評分，改善神經功能缺損癥狀。見圖4。異質性檢驗提示研究間存在異質性（P=0.000 1，I2=74%）。根據缺血性腦卒中的分期（超早期、急性期、恢復期、后遺癥期）進行亞組分析[21]，4篇文獻納入病例均屬于急性期[MD=-3.06，95%CI為（-3.72～-1.73），P<0.001][6，12-13，16]，2篇文獻屬于恢復期[MD=-0.92，95%CI為（-1.60～-0.24），P=0.008][19-20]，1篇文獻屬于后遺癥期[MD=-3.70，95%CI為（-5.14～-2.26），P<0.001][8]，2篇文獻納入病例涵蓋了所有分期[9-10]，故作為一組進行分析[MD=-3.53，95%CI為（-4.77～-2.30），P<0.001]。亞組分析未導致結果的顯著改變，但異質性均降為0%。見圖5。

2.4.3 Barthel指數結果

納入的文獻中，有8篇報告了治療后Barthel指數[5-6，8-10，18-20]，其中1篇文獻使用的是評分標準不同的改良版Barthel指數[5]，2篇文獻僅按照分級或差值進行報告而無具體數據[18，20]，故只對其中5篇文獻進行Meta分析。異質性檢驗顯示各組間存在異質性（P<0.001，I2=89%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，在常規治療的基礎上加用華佗再造丸，可以提高缺血性腦卒中患者日常生活活動能力，提高生命質量（MD=8.89，95%CI為4.51～13.26，P<0.001）。見圖6。

2.4.4 中醫證候積分結果

納入的文獻中，共有4篇文獻報道了中醫證候積分的結果[8-9，19-20]，其中1篇僅報告了證型分組的組內評分而未納入[19]，對其余3篇文獻進行分析。結果顯示組間差異無統計學意義[MD=-4.19，95%CI為（-10.2～2.01），P=0.19]，聯用在改善缺血性腦卒中患者中醫癥狀積分方面與對照組無明顯差異。見圖6。

2.4.5 FMA結果

共有3篇文獻報道了FMA評分結果[5-6，10]，異質性檢驗顯示各組間存在異質性（P<0.001，I2=96%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示2組差異無統計學意義[MD=-4.00，95%CI為（-11.13～19.14），P=0.60]，華佗再造丸組與對照組比較，在運動功能改善方面效果相當。見圖6。

2.5 安全性評價

共有5篇文獻提及不良反應發生情況[5，8，11，16，20]，其中3篇報道在試驗期間及后期隨訪中患者均未出現明顯不良反應[8，11，16]，1篇文獻報道觀察組出現疼痛1例[5]，便秘3例，納差1例，頭暈2例，2組差異無統計學意義;1篇文獻報道有少數病例安全性指標超出正常值[20]，但與試驗藥物作用無關;1篇文獻報道在整個試驗過程中共出現不良事件34例[19]，其中觀察組21例，對照組13例，2組不良事件分析無統計學意義。由于納入文獻不足，華佗再造丸的安全性仍需進一步評估。關于華佗再造丸治療缺血性腦卒中的安全性，目前無足量高質量隨機對照試驗支持，需待研究人員提供更多藥理研究及高質量且長期隨訪的臨床研究，明確華佗再造丸的臨床用藥安全性，為其臨床應用提供證據。

2.6 發表偏倚評價

發表偏倚檢測結果：總有效率和NIHSS評分。見圖7A，圖7B。可視化的漏斗圖均未顯示明顯的發表偏倚，Egger線性回歸檢驗同樣未提示發表偏倚（P=0.45;P=0.21）。由于其他指標納入分析的數量不多于5項，因此未進行發表偏倚檢測。

2.7 試驗序貫分析

本研究使用TSA 0.9軟件進行試驗序貫分析，采用固定效應模型，設定Ⅰ類錯誤概率α=0.05、Ⅱ類錯誤概率為β=0.2，統計檢驗力Power值取為0.8，信息量采用的是累積信息量（AIS），效應量為相對危險度（RR），RRR定義為19%，對華佗再造丸治療缺血性腦卒中的總有效率進行序貫分析（TSA）。累積Z曲線（藍色曲線）已超過TSA界值線及傳統的界值（Z=1.96），與Meta分析結果一致，且納入研究的樣本信息量已到達并遠超過RIS值，可以認為在提高缺血性腦卒中治療有效率方面，聯用華佗再造丸優于基礎治療，證據確切。見圖8。懲罰后的Z曲線（綠色曲線）超過了傳統界值Z=1.96，同樣證明聯用華佗再造丸在提高缺血性腦卒中有效率方面確實優于基礎治療。見圖9。

3 討論

《金匱要略·中風歷節病脈證并治》將中風病分為中絡、中經、中腑、中臟4種，其病位在腦，與心、肝、脾、腎等臟腑。關于其病機歷代醫家論述頗豐，不外乎正虛為本，風、火、痰、瘀、毒六邪為標，治法當扶正祛邪，標本兼治，其中化痰祛瘀受眾多醫家重視，金匱中載方侯氏黑散，從痰瘀立論，以治療中風病;喻嘉言在《醫門法律·中風門》中提出氣血虧虛，津液推動困難則生為痰，血液停滯則生為瘀，其治療根本應在于益氣祛瘀化痰之法;近代鄧鐵濤教授提出：“痰瘀同性、痰瘀同源、痰瘀互生”理論，認為血瘀則津液不通，進而化痰，痰久必瘀，二者互為因果，脈絡受阻，致缺血性中風的發生[22]。

華佗再造丸從痰、瘀論治，有行氣化痰、活血化瘀、通絡止痛功用，尤其適用于證屬痰瘀阻絡型中風患者的康復治療。主要由川芎、吳茱萸、冰片、馬錢子粉等組成。川芎為本方主藥，有活血行氣以及祛風止痛之功效，其活性成分阿魏酸有抑制血小板聚集等作用[23];吳茱萸溫中止痛，理氣燥濕;馬錢子具有宣通經脈，振頹起廢，止痹痛之功，《醫學衷中參西錄》曾記載馬錢子的作用“開通經絡，透達關節之功遠勝于它藥”;冰片可開竅醒神，清熱散毒;諸藥合用，共奏化痰通絡、活血化瘀止痛之功效，對缺血性腦卒中患者軀體癥狀如半身不遂、拘攣麻木等有改善效果。現代藥理研究表明，華佗再造丸能夠減少腦損害，改善血液流變學，增加血流量改善腦微循環，促進神經營養因子合成、保護腦細胞等[24]。總體來看，在常規治療的基礎上，加用華佗再造丸，能夠更大程度地提高治療的有效率、改善NIHSS評分、提高日常生活活動能力，可作為腦梗死的臨床治療方案，為臨床治療腦梗死提供新的思路。

本研究有以下幾個方面的局限性：1）納入的研究質量普遍較低，個別文章呈現高風險，多數文獻在分配隱藏和選擇性偏倚中報告不佳，偏倚風險難以評估;且納入文獻均為小樣本量RCT，對整體的代表性較差，因此結論的可信度可能會受到影響;2）研究的異質性：不同的研究的基線均衡性、用藥療程、結局指標等具有較大差異性，這些都可能成為異質性產生的原因;3）發表偏倚：納入的研究均來自中國，納入研究數量少，且未獲取灰色文獻，部分陰性結果無法獲得，可能出現發表偏倚;4）隨訪資料的缺乏：納入的研究中觀察療效以短期為主，均未對患者進行長期隨訪。評估缺血性卒中的預后是體現其療效的重要一環，尤其是針對恢復期及后遺癥期的患者，因此需要更多隨訪周期長的臨床試驗以證明其長期有效性和安全性。以上因素均可影響本研究的可信度，故臨床應對本研究所得結果保持謹慎態度，未來需要進行更多多中心、前瞻性臨床研究試驗，且應當遵循CONSORT報告聲明，報道具體不良反應病例數及原因、描述病例失訪具體情況、進行長期隨訪、以求提高研究的質量以及外推性，進一步證明華佗再造丸治療腦梗死的遠期臨床療效、科學性和安全性。

4 結論

華佗再造丸聯合西醫基礎治療可有效提高缺血性腦卒中患者的治療有效率，提高生命質量，對急性期、恢復期和后遺癥期均有較好的治療效果，值得臨床進一步推廣。根據本研究所納入的文獻，安全性有待更多數據支撐，因此，未來的研究建議重點評估華佗再造丸對缺血性腦卒中患者的安全性。

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（2021-08-18收稿 責任編輯：傅露露）