六君子湯中陳皮對脾虛模型大鼠胃腸道調節的藥效學研究

孫爽 尚爾雨 于新 李影 郭玉巖 楊大宇 呂邵娃

摘要 目的：研究六君子湯中陳皮對脾虛模型大鼠胃腸道調節的藥效學過程，從而明確中藥復方配伍后的藥效物質基礎及作用機制，為后期合理用藥提供參考。方法：以脾虛證模型大鼠為研究對象，以胃腸激素水平、CD3細胞百分率及TFF3mRNA表達情況為主要指標，大鼠體質量變化、胃排空率及小腸推進率為輔助指標，追蹤并鑒定陳皮胃腸動力調節及胃腸免疫作用的活性成分。結果：各批次六君子湯可顯著改善脾虛模型大鼠的一般狀態，對脾虛模型大鼠有促進胃排空及小腸推進作用，可顯著升高血漿中MTL及血清中GAS的含量，降低血漿中VIP的含量，使小腸黏膜中CD3細胞百分率明顯升高，TFF3mRNA的表達情況明顯優于造模恢復組及長期造模組。結論：含有陳皮的六君子湯可通過調節胃腸激素水平從而改善脾虛癥狀引起的胃腸動力紊亂，能夠升高免疫細胞的數量，增強TFF3mRNA的表達，可進而促進受損腸黏膜細胞的修復，增強腸黏膜防御能力。

關鍵詞 六君子湯;陳皮;脾虛;胃腸道調節;藥效學

Pharmacodynamics Study of Liujunzi Decoction in Regulating Gastrointestinal Tract of Rats with Spleen Deficiency

SUN Shuang1，SHANG Eryu2，YU Xin1，LI Ying1，GUO Yuyan1，YANG Dayu1，LYU Shaowa1

（1 College of Pharmacy，Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150040，China; 2 Fire Control Room，Heilongjiang Forest Protection Institute，Harbin 150040，China）

Abstract Objective：To study the pharmacodynamic process of Liujunzi Decoction in regulating the gastrointestinal tract of rats with spleen deficiency by using dried Citri Reticulatae Pericarpium，so as to clarify the pharmacodynamic material basis and mechanism of action after the compatibility of Chinese medicinals，and to provide references for the rational use of drugs in the later period.Methods：We took spleen-deficiency model rats as the research objects，using gastrointestinal hormone levels，CD3 cell percentage and TFF3mRNA expression as the main indicators，rat body weight change，gastric emptying rate and small intestinal propulsion rate as auxiliary indicators，tracking and identifying Pericarpium Citri Reticulatae′s active ingredient for gastrointestinal motility regulation and gastrointestinal immunity.Results：Each batch of Liujunzi Decoction can significantly improve the general state of spleen-deficiency model rats，promote gastric emptying and small intestine propulsion in spleen-deficiency model rats，significantly increase the content of MTL in plasma and GAS in serum，and reduce plasma The content of VIP in the small intestine significantly increased the percentage of CD3 cells in the small intestinal mucosa，and the expression of TFF3mRNA was significantly better than the model recovery group and the long-term model.Conclusion：Liujunzi Decoction containing Pericarpium Citri Reticulatae can improve the gastrointestinal motility disorder caused by spleen deficiency symptoms by regulating the level of gastrointestinal hormones，increase the number of immune cells，enhance the expression of TFF3 mRNA，and promote the repair of damaged intestinal mucosal cells，and enhance intestinal mucosal defense capabilities.

Keywords Liujunzi Decoction; Pericarpium Citri Reticulatae; Spleen deficiency; Gastrointestinal regulation; Pharmacodynamics

中圖分類號：R285.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.23.017

六君子湯出自《醫學正傳》，為四君子湯加陳皮、半夏而成。作為基礎方加味治療脾胃病證，應用非常廣泛，如脾胃氣虛兼痰濕證、食少便溏、胸脘痞悶、嘔逆等。現代臨床常用于慢性胃炎、胃及十二指腸潰瘍等屬脾胃氣虛者[1-4]。但由于受條件限制，迄今為止，對六君子湯進行深入的分析和研究很少，其研究仍局限于湯劑藥理作用，對方中藥味在胃腸道調節和胃腸道免疫等方面的研究基本上仍是空白[5-6]。因此本實驗中主要觀察六君子湯中陳皮黃酮類成分對脾虛模型大鼠的影響，以大黃所致脾虛大鼠為模型，分別以胃腸激素GAS、MTL、VIP的含量、TFF3mRNA的表達情況及CD3細胞百分率為量化指標，大鼠體質量變化、胃排空率及小腸推進率為輔助指標對含有不同陳化年份、不同產地陳皮藥材的六君子湯胃腸動力調節及胃腸免疫的藥效學進行評價，旨在為“要補氣，先理氣”的組方原則與中醫思想的傳承提供科學依據。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實驗動物 選取無特定病原體（SPF）SD大鼠（青島大潤富城畜牧有限公司，合格證號：NO.11401300029922，許可證號：SCXK（魯）2014-0001）120只，雌雄各半，體質量（200±20）g。動物在正式實驗前適應性喂養10 d，攝食標準顆粒飼料，自由飲水。水每日替換1次。自然光線，動物房溫度、濕度分別維持在（21±2）℃、（70±5）%左右。獲得動物福利倫理委員會批準（倫理審批號：2019051221）。

1.1.2 實驗藥物 六君子湯處方飲片均購于哈爾濱市同仁堂大藥房，經黑龍江中醫藥大學藥學實訓教研室呂邵娃教授鑒定為正品，標本存放于黑龍江中醫藥大學藥學院實驗室。據《醫學正傳》記載制備六君子湯：取人參12 g、茯苓12 g、炙甘草12 g、陳皮12 g、白術18 g、法半夏18 g，10倍量水浸泡1.5 h，第1次煎煮60 min，過濾藥液，藥渣再加10倍量水煎煮60 min，合并濾液，濃縮至200%的水煎液（含原生藥量2 g/mL）。枸櫞酸莫沙必利片（山西亞寶藥業集團股份有限公司，國藥準字H20090158），將藥片研為細粉，加蒸餾水溶解后配制成1 mg/mL的混懸液。

1.1.3 試劑與儀器 MTL、GAS、VIP試劑盒（Cloud-Clone Corp.公司，美國，批號分別為：CK-E30376R、CK-E90576R、CK-E91096R）;Transcriptor Reverse Transcriptase、FastStart Universal SYBR Green Master、Protector RNase Inhibitor、High pure RNA isolation kit（Roche公司，瑞士，批號：11828665001）;明膠、苯酚紅（天津市富宇精細化工有限公司，批號：20201120，20200310）;淋巴細胞分離液（Thermo Fisher公司，美國，批號：88287）;臺式高速冷凍離心機（長沙湘儀離心機儀器有限公司，型號：湘儀H2050R）;流式細胞儀（BD公司，美國，型號：Accuri C6）;酶標儀（Perkin Elmer公司，美國，型號：VICTOR X）;離心機（Eppendorf公司，德國，型號：5424/5424R）;StepOnePlus型QPCR儀、2990232534型PCR儀（ABI公司，美國）。

1.2 方法

1.2.1 分組與模型制備 將120只大鼠隨機為空白組、自然恢復組、長期造模組、莫沙比利組（陽性藥物組）、六君子湯陳皮陰性組、六君子湯陳皮陰性液+不同產地陳皮組（S1-S15組）。空白組（6只）灌胃給予生理鹽水4 mL/次/d，連續28 d;其余大鼠灌胃給予100%大黃水煎液（含原生藥量1 g/mL），1 mL/（100 g·次），2次/d，連續14 d，造成脾虛大鼠模型。

1.2.2 給藥方法

自然恢復組：于第15天起灌服生理鹽水4 mL，連續14 d;長期造模組：于第15天起繼續灌服大黃水煎液，2次/d，連續14 d;其余各組均在第15天造模成功后灌服藥物，根據《中藥藥理研究方法學》，按照動物體表面積比率換算等效劑量法計算大鼠給藥量，六君子湯組大鼠每日灌胃劑量為7.56 g/kg，莫沙比利組大鼠每日灌胃劑量為1.35 mg/kg，連續用藥14 d。以上各組均自由采食和飲水，定時記錄動物的一般癥狀及體征。

1.2.3 檢測指標與方法

1.2.3.1 一般狀況觀察 分別于造模及給藥后0 d、4 d、8 d、12 d、14 d、18 d、22 d、26 d、28 d測定每組動物體質量，記錄各組動物生長情況，同時仔細觀察動物的毛色、進食量、行為變化等肉眼可見特征。

1.2.3.2 觀察胃排空及小腸推進 末次給藥前禁食12 h，最后一次給藥后2 h每只大鼠用0.04%酚紅溶液（內含有10%明膠）2 mL灌胃，20 min后腹腔注射10%水合氯醛溶液麻醉，開腹并取出胃及小腸。以酚紅在小腸中的移行距離與小腸全長的比值作為小腸推進率來評價小腸推進速度。

推進率=酚紅在小腸中的移行距離/小腸全長

胃排空率=（1-實測酚紅吸光光度值）/基準酚紅吸光光度值×100%

1.2.3.3 酶聯免疫法檢測大鼠血清中GAS、血漿中MTL、VIP含量 取腹主動脈血6 mL，其中4 mL置于含10% EDTA-K2的真空采血管中，4 ℃條件下，4 000 r/min，離心半徑6 cm，離心10 min，分離上清即為血漿樣品，于-20 ℃的冰箱中保存待用。另取2 mL血于空試管中，在4 ℃條件下，4 000 r/min，離心半徑6 cm，離心10 min，分離上清即為血清，于-20 ℃的冰箱中保存待用。嚴格按照各試劑盒測定方法檢測指標。

1.2.3.4 CD3細胞百分率測定 距回盲部5 cm處取回腸組織約20 cm，沿中線剪開腸管，用載玻片刮取腸內組織，PBS溶解后用300目細胞篩網過濾，制成腸組織細胞懸液，離心，去上清，加PBS混勻后過濾2次，加入3 mL淋巴細胞分離液，離心，取白色分層，每管中加入細胞懸液100 μL，然后依次加入CD3-FITC抗體及其同型對照抗體，充分混勻，室溫避光孵育30 min。離心，去上清。4 ℃避光1 h內在BD Accuri C6流式細胞儀上進行檢測，Flowjo 10（IBM，USA）軟件分析數據。

1.2.3.5 TFF3mRNA表達的測定 嚴格按照Trizol法操作提取樣本總RNA，微量紫外可見分光光度計測量RNA濃度及純度。見圖1。

1.3 統計學分析

采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析，所有數據均以均數±標準差（±s）表示。多組間比較采用單因素方差分析及兩樣本均數比較則采用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 脾虛模型大鼠一般狀態的觀察 脾虛大鼠于造模第2、3天起開始泄瀉，多為溏泄，肛周污穢，進食量、飲水量減少，第3天開始出現厭食，第5天開始出現明顯成群蜷縮，嗜睡，反應遲鈍，活動減少，四肢無力，行動緩慢，同時皮毛失去正常潤澤而枯槁，并有毛疏散、豎立的情況。到第8、9天多數動物明顯消瘦，體質量減輕。9、10 d后部分動物伴有脫肛現象。給藥后，大鼠的溏瀉、掉毛等癥狀得到明顯的改善、除長期造模組外，其他各組大鼠體質量明顯上升，見圖2。

2.2 對脾虛證模型大鼠胃排空、小腸移動速度的影響

脾虛模型組大鼠胃排空率低于空白對照組，與空白對照組比較差異有統計學意義（P<0.01）。S1～S15觀察組、莫沙必利組大鼠的胃排空率均高于長期造模組及造模恢復組，與這2組比較差異有統計學意義（P<0.01）。此外，除S3、S12、S14組外，其他觀察組與莫沙必利組及陳皮陰性組比較差異有統計學意義（P<0.01）。結果提示含有不同陳化年份、產地陳皮的六君子湯能促進胃排空，且其效果優于陽性藥物莫沙必利。見圖3。

脾虛模型組大鼠小腸推進率低于空白對照組，與空白對照組比較差異有統計學意義（P<0.01）。S1～S15觀察組、莫沙必利組大鼠的小腸推進率均高于長期造模組，與其比較差異有統計學意義（P<0.01）。S5、S14、S15與莫沙必利組比較差異有統計學意義（P<0.01），S2、S7、S8與莫沙必利組比較差異有統計學意義（P<0.05）。此外，S1～S3、S7～S8、S14～S15與陳皮陰性組比較差異有統計學意義（P<0.01），S10～S11與陳皮陰性組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見圖4。

2.3 對脾虛證模型大鼠血漿中MTL、VIP、血清中GAS的影響 脾虛模型組大鼠血清中GAS的含量低于空白對照組，與空白對照組比較差異有統計學意義（P<0.01）。S1～S15觀察組、莫沙必利組大鼠的血清中GAS的含量均高于長期造模組，與其比較差異有統計學意義（P<0.01），表明15組六君子湯及莫沙必利有顯著的治療作用。S3組與莫沙必利觀察組比較，差異無統計學意義（P>0.05），表明其療效與莫沙必利相近。S1～S6、S8～S14觀察組與陳皮陰性組比較差異有統計學意義（P<0.01），而S7和S15與陳皮陰性組比較差異無統計學意義（P&gt;0.05）。見圖5。

脾虛模型組大鼠血漿中MTL的含量低于空白對照組，與空白對照組比較差異有統計學意義（P<0.01）。各觀察組大鼠血漿中MTL的含量均高于長期造模組，與長期造模組比較差異有統計學意義（P<0.01）。S5、S10組與莫沙必利觀察組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。除S7～S9組以外，其他各觀察組療效優于陳皮陰性組，與陳皮陰性組比較差異有統計學意義（P<0.01）。見圖6。

脾虛模型組大鼠血漿中VIP的含量高于空白對照組，與空白對照組比較差異有統計學意義（P<0.01）。各觀察組大鼠血漿中VIP的含量均低于長期造模組，與長期造模組比較差異有統計學意義（P<0.01）。S15與莫沙必利觀察組比較，差異無統計學意義（P>0.05），表明其療效與莫沙必利相近。S4～S7、S9～S15觀察組與陳皮陰性組比較差異有統計學意義（P<0.01），而S1～S3和S8與陳皮陰性組比較差異無統計學意義（P>0.05）。見圖7。

2.4 CD3細胞百分率測定結果 脾虛模型組大鼠腸組織中CD3細胞百分率低于空白對照組，與空白對照組比較差異有統計學意義（P<0.01）。各觀察組大鼠腸組織中CD3細胞百分率均高于長期造模組，與長期造模組比較差異有統計學意義（P<0.01）。S1、S3、S6、S12、S15觀察組與陳皮陰性組比較差異有統計學意義（P<0.05），其余觀察組差異無統計學意義（P>0.05）。見圖8。

2.5 TFF3mRNA測定結果

2.5.1 △△Ct計算方法 基因的表達量F=2-△△Ct，F值越大表達量越高。△△Ct=（待測樣品的目的基因的Ct的平均-待測樣本的看家基因的Ct平均值）-（對照樣品的目的基因的Ct平均值-對照樣本的看家基因的Ct平均值）。

2.5.2 擴增圖譜及數據分析 擴增圖譜見圖9～14。

與空白對照組比較，模型組腸組織中TFF3mRNA的表達均下降，經六君子湯治療后TFF3mRNA的表達明顯優于造模恢復組及長期造模組，差異有統計學意義（P<0.01）。見圖15。

2.6 S1-S15批六君子湯對胃腸動力調節指標的影響 由表1可以看出，以GAS水平評價六君子湯胃腸動力作用效果時，S5、S7、S10、S14和S15之間效果差異無統計學意義（P=0.083>0.05）;S1、S4、S10、S12、S14和S15之間效果比較差異無統計學意義（P=0.057>0.05）;S1、S4、S10、S12、S13和S14之間效果比較差異無統計學意義（P=0.085>0.05）;S2和S11之間效果比較差異無統計學意義（P=0.204>0.05）;S3、S6、S8和S9批之間均數比較差異均有統計學意義（P<0.05），其中，S9作用效果最佳。由表2可以看出，以MTL水平評價六君子湯胃腸動力作用效果時，S7、S8和S9之間效果比較差異無統計學意義（P=0.432>0.05）;S2、S3和S4之間效果比較差異無統計學意義（P=0.097>0.05）;S2、S4和S13之間效果比較差異無統計學意義（P=0.056>0.05）;S4、S12、S13、S14和S15之間效果比較差異無統計學意義（P=0.126>0.05）;S1、S11、S12、S14、S15之間效果比較差異無統計學意義（P=0.157>0.05）;S1、S5、S6和S11之間效果比較差異無統計學意義（P=0.100>0.05）;S5、S6和S10之間效果比較差異無統計學意義（P=0.431>0.05）。由表3可以看出，以VIP水平評價六君子湯胃腸動力作用效果時，S7、S13、S15與對照組之間均數比較差異無統計學意義（P=0.076>0.05）;S7、S12和S13之間效果比較差異無統計學意義（P=0.062>0.05）;S1、S4、S5、S6、S9、S10、S11、S12和S14之間效果比較差異無統計學意義（P=0.263>0.05）;S1、S2、S4、S5、S6、S9、S10、S11、S14之間效果比較差異無統計學意義（P=0.088>0.05）;S1、S2、S4、S6、S8、S9、S10、S11、S14之間效果比較差異無統計學意義（P=0.075>0.05）;S1、S2、S3、S6、S8和S10之間效果比較差異無統計學意義（P=0.102>0.05）。

2.7 S1～S15批六君子湯對胃腸免疫指標的影響由表4可以看出，以CD3細胞百分率水平評價六君子湯胃腸免疫作用效果時，S1～S3、S5～S15之間效果差異無統計學意義（P=0.082>0.05）;S4和對照組之間效果差異無統計學意義（P=0.154>0.05），表明S4效果較佳。由表5可以看出，以TFF3mRNA表達量來評價六君子湯胃腸免疫作用效果時，S1、S2、S9、S11、S13和S15之間效果差異無統計學意義（P=0.091>0.05）;S1、S2、S6、S11、S13和S15之間效果差異無統計學意義（P=0.052>0.05）;S2、S6、S11和S12之間效果差異無統計學意義（P=0.059>0.05）;S6、S11、S12和對照組之間效果差異無統計學意義（P=0.208>0.05）;S3、S4、S5、S7、S8、S10和S14作用效果優于對照組。

3 討論

中醫理論認為脾為后天之本，氣血化生之源，消化系統功能障礙是脾虛證的主要特征，同時內分泌、神經、血液及免疫系統也會表現出病理狀態。脾虛動物存在不同程度的胃腸動力異常，且可能與脾虛狀態下胃腸激素分泌紊亂有關[7-11]。因此，本實驗選用15批含有不同陳化年份、不同產地陳皮藥材的六君子湯為實驗藥物，化學藥物莫沙必利片為陽性對照藥物，對脾虛模型大鼠進行治療，以便進一步深入探討六君子湯對胃腸動力調節及胃腸黏膜免疫作用的影響。通過實驗結果可知，含有陳皮的六君子湯可明顯改善胃腸動力調節作用，但對于具體的作用機制，還有待進一步研究。

胃腸激素是由分布于消化道的內分泌細胞和腸神經系統神經元所分泌的起激素作用的生物活性多肽，這些肽類物質主要存在于胃腸道中[12-14]。許多胃腸激素對消化道運動有促進和（或）抑制作用，GAS主要能刺激胃蛋白酶及胃酸的分泌，營養胃腸黏膜，促胃腸肌收縮，從而促進胃腸運動[15-17]。MTL是一種重要的腦腸肽激素，具有促進胃排空、調節胃腸動力的作用，且其對胰腺及膽汁的分泌有抑制作用[18]。VIP具有舒張胃腸平滑肌及括約肌的作用，從而維持正常的胃腸下行蠕動功能[19-20]。因此，用GAS、MTL和VIP等胃腸激素指標從微觀層面揭示脾虛證的相關胃腸運動機制，可為中醫臨床有效治療脾虛證提供評價指標和依據。本實驗結果表明，六君子湯可顯著改善脾虛模型大鼠的一般狀態，升高血漿中MTL、血清中GAS的含量，降低血漿中VIP的含量。表明六君子湯可顯著改善脾虛癥狀引起的胃腸動力紊亂，其作用機制可能是通過調節胃腸激素水平來實現的。

CD3細胞作為所有T淋巴細胞的共同標志物，在腸黏膜免疫系統中發揮著十分重要的作用。而脾虛時會造成胃腸黏膜分泌功能紊亂，免疫功能低下，因而胃腸道局部免疫狀態在脾虛證研究中十分重要。本實驗結果表明，與空白對照組比較，脾虛模型大鼠小腸組織中CD3細胞百分率下降，而S1～S15各觀察組、莫沙必利組、陳皮陰性組CD3細胞百分率高于模型組。這一結果表明六君子湯能增加免疫細胞的數量，加強腸黏膜的免疫功能。

研究表明，TFF3可以驅動受損黏膜周圍完好的上皮細胞向黏膜損傷表面遷移覆蓋，加速損傷修復。本實驗結果表明，經六君子湯治療后各組大鼠腸黏膜中TFF3mRNA的表達量明顯高于造模恢復組及長期造模組，提示六君子湯可增強TFF3mRNA的表達，進而促進受損腸黏膜細胞的修復，增強腸黏膜防御能力。

將5個藥效學數據與SNK結果相結合，得到分析如下：對于胃腸激素GAS而言，S9效果較好，S5、S7效果較差;對于胃腸激素MTL而言，S10效果較好，S7、S8效果較差;對于胃腸激素VIP而言，S15、S13效果較好，S3、S8效果較差;對于CD3細胞百分率而言，S4效果較好，其他批次效果相近;對于TFF3mRNA表達情況而言，S3效果較好，S9效果較差。對于胃腸動力調節而言，陳化時間較短的陳皮加入湯劑中效果較好，陳化5年以上的陳皮作用反而降低;與胃腸動力調節指標相反，對于胃腸免疫指標而言，陳化5年以上的陳皮加入湯劑中效果較好，而陳化時間較短的陳皮效果較差。這一結果也與聚類分析結果相一致。

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（2020-12-21收稿 責任編輯：吳珊）