基于網絡藥理學-分子對接研究益氣逐淤湯針對胃癌的作用機制

張穎 邱漢波 侯恩存 覃鳳飛 郭東霖 周堯紅 趙藝蔓 鄭景輝

摘要 目的：通過網絡藥理學-分子對接方法研究益氣逐瘀湯針對胃癌的作用機制。方法：通過中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（TCMSP）、中醫百科全書數據庫（ETCM）獲得益氣逐瘀湯所有藥物的化學成分和作用的有關靶點，通過GeneCards、OMIM、GEO數據庫篩選出胃癌的靶點，通過運用R語言取交集進行維恩分析，對得到的靶點導入Cytoscape 3.7.2軟件中，構建活性成分靶點網絡，并將其導入String數據庫，構建蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）網絡，并利用Cytoscape 3.7.2中的Bisogenet插件進行網絡拓撲分析。同時運用R語言Bioconductor平臺對益氣逐瘀湯治療胃癌的潛在靶點進行基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）富集分析，并將結果導入Cytoscape 3.7.2軟件中繪圖，得到KEGG網絡關系圖。運用分子對接軟件Autodock vina，將核心靶點與活性成分對接，最后用Plmoy繪制圖片。結果：共得到216個化學成分和1 105疾病靶點，其中交集靶點38個。關鍵靶點包括IL-6、MMP9、PTGS2.GO功能分析主要與脂多糖的表達，氧化酶還原活性等有關。KEGG分析顯示益氣逐瘀湯治療胃癌主要是通過IL-17、TNF、核因子κB、TLR和癌癥相關信號通路發揮作用。分子對接結果顯示與MMP9結合性能最好。結論：益氣逐瘀湯治療胃癌是通過多成分、多靶點來發揮作用，為進一步研究其作用機制奠定了基礎。

關鍵詞 網絡藥理學;分子對接;益氣逐瘀湯;胃癌;作用通路;靶點;作用機制;信號通路

Research of the Mechanism of Yiqi Zhuyu Decoction in the Treatment of Advanced Gastric Cancer Based on Network Pharmacology and Molecular Docking

ZHANG Ying，QIU Hanbo，HOU Encun，QIN Fengfei，GUO Donglin，ZHOU Yaohong，ZHAO Yiman，Zheng Jinghui

（Ruikang Hospital，Guangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanning 530000，China）

Abstract Objective：To study the mechanism of“Yiqi Zhuyu Decoction” in the treatment of advanced gastric cancer based on network pharmacology and molecular docking.Methods：Through the TCM System Pharmacology Database and Analysis Platform （TCMSP） and the Encyclopedia of Traditional Chinese Medicine Database （ETCM），we obtained the relevant targets of the chemical composition and action of all medicines of Yiqi Zhuyu Decoction，and screened out the targets of gastric cancer through GeneCards，OMIM，and GEO databases Point，by using the R language to take the intersection for Venn analysis，imported the obtained target into Cytoscape 3.7.2 software，constructed the active ingredient target network，and imported it into the String database to construct the protein-protein interaction （PPI） network.And we used the Bisogenet plug-in in Cytoscape 3.7.2 to analyze the network topology.At the same time，we used the R language Bioconductor platform to perform GO analysis and KEGG analysis on the potential targets of Yiqi Zhuyu Decoction in the treatment of gastric cancer，and import the results into Cytoscape 3.7.2 software for drawing，and obtained the KEGG network relationship diagram.We used the molecular docking software Autodock vina to dock the core target with the active ingredient，and finally draw the picture with Plmoy.Results：A total of 216 chemical components and 1 105 disease targets were obtained，of which 38 were intersection targets.The key targets include IL-6，MMP9，PTGS2.GO function analysis was mainly related to the expression of lipopolysaccharide，oxidase reduction activity and so on.KEGG analysis showed that Yiqi Zhuyu Decoction treats gastric cancer mainly through IL-17，TNF，nuclear factor-κB，TLR and cancer-related signal pathways.The molecular docking results showed the best binding performance with MMP9.Conclusion：Yiqi Zhuyu Decoction treats gastric cancer through multiple components and multiple targets，laying a foundation for further research on its mechanism of action.

Keywords Network pharmacology; Molecular docking; Yiqi Zhuyu Decoction; Gastric cancer; Pathway of action; Target; Mechanism of action; Signal pathway

中圖分類號：R289.5;R735.2文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.23.014

胃癌是我國常見的消化系統惡性腫瘤，近年來發病人群呈上升趨勢。中國胃癌發病例數和死亡例數分別占全球胃癌發病和死亡的42.6%和45%，在全球183個國家中位于發病率第5位，死亡率第6位[1]。胃癌的發病原因相對復雜，與地域環境和飲食生活條件，幽門螺桿菌感染，遺傳和基因等有很大的關系。胃癌發病相對隱匿，大多數患者發病時已到中晚期階段，目前胃癌仍以手術治療為主，但手術后多有消化道功能恢復緩慢，免疫功能紊亂等多種并發癥，嚴重影響患者的生命質量和臨床療效[2]。有研究資料表明，益氣逐瘀湯在改善胃癌患者胃腸功能，提高患者免疫功能具有較好效果[3]。

益氣逐瘀湯由白術，當歸，川芎，紅花，桃仁，熟地黃，黃芪，人參，升麻，甘草組成，具有活血化瘀，益氣補血的功效。方中白術燥濕健脾，利尿消腫;當歸活血化瘀，調經止痛;川芎活血祛瘀，祛風止痛;紅花活血通經，散瘀止痛;桃仁活血祛瘀，潤腸通便;熟地黃滋陰補血，益精填髓;黃芪補氣固表，利尿消腫;人參補脾益肺，復脈固脫;升麻升陽舉陷，清熱解毒;甘草和中緩急，調和諸藥。目前，大多數研究通過臨床觀察研究益氣逐瘀湯治療胃癌的作用機制，由于中藥成分的復雜性及胃癌基因的多樣性，尚缺乏益氣逐瘀湯針對胃癌的藥理學研究，本研究進一步通過網絡藥理學-分子對接方法來探討益氣逐瘀湯在胃癌治療方面的作用機制。

1 資料與方法

1.1 益氣逐瘀湯活性成分的篩選

根據中藥綜合數據庫中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）（http：//183.129.215.33/tcmid/search/）和中醫百科全書數據庫（ETCM）（http：//www.nrc.ac.cn：9090/ETCM/index.php/Home/Index/）搜集所有益氣逐瘀湯的藥物，包括白術，當歸，川芎，紅花，桃仁，熟地黃，黃芪，人參，升麻，甘草。根據藥動學中口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%，類藥性（Drug Likeness，DL）≥0.18對益氣逐瘀湯中的藥物進行篩選，最終得到符合條件的活性成分[4-5]。

1.2 胃癌靶點的構建

通過胃癌的檢索詞gastric carcinoma，檢索GeneCards數據庫（https：//www.genecards.org/）和OMIM數據庫（https：//www.omim.org/），剔除重復后整合，獲得有關胃癌的疾病靶點。

1.3 GEO數據庫篩選胃癌差異基因

首先從GEO數據庫（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/）檢索胃癌患者的差異基因，其次運行R語言的Limma包和pheatmap包，進行運算和分析，篩選Log FC的絕對值和校正后的P值獲得胃癌差異基因，其中Log FC的絕對值>1，校正后的P值<0.05。

1.4 構建益氣逐瘀湯藥物-胃癌靶點的交集

將篩選得到的益氣逐瘀湯相關藥物靶基因與胃癌疾病靶基因的數據導入R語言，通過運行R語言中的VennDiagram包生成韋恩圖，映射得出益氣逐瘀湯治療胃癌的疾病靶基因，剔除與益氣逐瘀湯無關的疾病靶基因和胃癌不匹配的成分，最后獲得益氣逐瘀湯藥物-胃癌靶點的交集靶點數據庫。為了更好地驗證益氣逐瘀湯在改善胃癌術后患者胃腸功能和Th1/Th2免疫漂移，提高胃癌患者的中醫證候積分和免疫指標水平，將216個益氣逐瘀湯化學成分相關靶點和1 105個胃癌靶點為節點，創建益氣逐瘀湯藥物-胃癌靶點相互交集的韋恩圖[6-7]。

1.5 益氣逐瘀湯活性成分靶點網絡的構建及靶點蛋白質-蛋白質相互作用分析

將益氣逐瘀湯藥物-胃癌的交集靶點導入Cytoscape 3.7.2軟件中，構建益氣逐瘀湯針對胃癌的直接或者間接作用的化合物-靶點相互作用網絡關系圖，再把交集靶點導入String數據庫（https：//string-db.org/cgi/input.pl），限定物種為人，minimum required interaction score設置為0.40，提取文件中的Node1，Node2，Combined score，再將文件導入Cytoscape 3.7.2繪制網絡圖，利用節點大小表示度值大小，節點粗細表示結合分數大小。并利用Cytoscape 3.7.2中的Bisogenet插件[7]，選取DIP，BIOGRID，HRPD，INTACT，MINT，BIND 6個數據庫，構建益氣逐瘀湯化合物成分與疾病靶點的蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）網絡，通過拓撲分析篩選出核心網絡。

1.6 關鍵靶點基因的基因本體（GO）富集分析和基因相互作用京都基因和基因組百科全書（KEGG）富集分析

通過R語言和Bioconductor平臺（https：//www.bioconductor.org/）搜索藥物-疾病靶點基因的基因ID，在R語言中安裝“colorspace”“stringi”“ggplot2”“DOSE”“clusterProfiler”“enrichplot”包，最后導出GO富集分析表格，輸出結果并繪制barplot柱狀圖和dotplot點圖。運用Cytoscape 3.7.2軟件[8]，將交集的作用靶點輸入軟件作圖，得到KEGG通路分析，并進一步解釋說明靶點蛋白在信號通路中的作用。

1.7 分子對接

分子對接方法是從已知結構的配體（靶蛋白或活性位點）和配體出發，通過化學計量學方法模擬分子的幾何結構和分子間作用力來進行分子間相互作用的識別，并預測受體—配體的復合物結構的一種方法，其已成為與高通量篩選互為補充的尋找先導化合物的方法[9]。本研究首先從TCMSP中選取益氣逐瘀湯主要成分，選取PPI度值前三位的靶點蛋白，并從RCSB蛋白數據庫（http：//www.rcsb.org/pdb/home/home.do）選取上述靶點蛋白的配體結構，并用Pymol對配體進行去除水分子和原配體結構處理，最后用Autodock vina軟件進行分子對接，取能量得分最高的作為分子對接結果。

2 結果

2.1 益氣逐瘀湯活性成分的篩選

益氣逐瘀湯10味中藥的化學成分中白術7個，川芎7個，當歸2個，甘草92個，紅花22個，黃芪20個，人參22個，升麻17個，熟地黃2個，桃仁23個，共納入216個活性成分。

2.2 胃癌靶點的構建

通過檢索GeneCards數據庫獲得胃癌基因9 408個，檢索OMIM數據庫獲得基因靶點248個，最后剔除重復后整合獲得胃癌基因9 208個。

2.3 GEO數據庫篩選胃癌差異基因

計算機檢索GEO數據庫，下載編號為“GSE118916”的舉證文件和編號為“GPL15027”的平臺文件“GPL15027”，包含15個胃癌樣本和15個正常樣本基因測序數據，差異表達基因的篩選條件為Log FC>1，校正后的P值<0.05，最后獲得上調基因511個，下調基因632個。見圖1～2。

2.4 構建益氣逐瘀湯藥物-胃癌靶點的交集

共抽離出38個交集靶點，即是益氣逐瘀湯治療胃癌的候選靶點。見圖3。

2.5 益氣逐瘀湯活性成分靶點網絡的構建及靶點PPI分析

益氣逐瘀湯化合物靶點網絡剔除重復后一共包含171個節點，其中化合物節點133個，靶點節點38個，和304條邊，外周節點代表益氣逐瘀湯藥物的化合物分子，矩形節點代表藥物和疾病的交集靶點，每條邊表示化合物分子與靶點之間的相互作用關系。見圖4。將益氣逐瘀湯中的關鍵靶點導入String數據庫，限定物種為人，將結果導入Cytoscape軟件中作圖，得到PPI網絡圖。見圖5。節點代表不同的蛋白質，邊代表蛋白質之間的相互作用，節點的大小代表該節點度值的大小，度值越大，節點越大。邊的粗細代表結合分數，結合分數越大，邊越粗。白細胞介素-6（IL-6），基質金屬蛋白酶9（MMP9），前列腺素G/H合酶2（PTGS2）度值排名靠前，為益氣逐瘀湯的3個關鍵靶點。

通過Cytoscape 3.7.2中的Bisogenet插件進行分析[8]，初步篩選出一個由2 311個節點和51 141條邊組成的網絡，將網絡中度中心性DC>61作為初次篩選條件，得到一個由507個節點和20 513條邊組成的網絡，將介度中心性（BC）>600作為再次篩選條件，最終得到一個由85個節點和1 521條邊組成的胃癌與益氣逐瘀湯組成的網絡。見圖6。

2.6 關鍵靶點基因的GO富集分析和KEGG關系網絡構建

2.6.1 關鍵靶點基因的GO富集分析

通過R語言Bioconductor平臺對益氣逐瘀湯治療胃癌的潛在靶點進行GO分析，最終得到GO生信條目39條（P<0.05），選取生物過程（BP），細胞組分（CC），分子功能（MF）進行分析，生物過程（BP）共有479條條目，主要涉及脂多糖、細胞分子、離子水平、氧化應激、營養指標的表達，白細胞介素的突變等，細胞組分（CC）共有27個條目，主要涉及細胞膜，細胞頂部，細胞外基質，內質網等方面，分子功能（MF）共有40個條目，涉及氧化還原酶活性，細胞因子活性，蛋白激酶活性，趨化因子活性等方面，根據P值大小進行排序，最終選取前20條繪制條形圖。見圖7～9。

2.6.2 KEGG關系網絡構建

KEGG通路分析結果顯示，29個靶點富集在20條信號通路上，外周倒三角形節點代表信號通路，矩形節點代表靶點，每條邊表示信號通路與靶點之間的相互作用關系，圖形大小反映數量的多少，圖形越大，說明數量越大。見圖10。益氣逐瘀湯治療胃癌的機制主要與hsa04668：TNF信號通路，hsao4657：IL-17信號通路，hsa04064：核因子κB信號通路、hsa04620：TLR信號通路有關。

2.7 分子對接結果

首先選取PPI網絡中度值最大的3個靶點為：MMP9，IL-6，PTGS2.與益氣逐瘀湯中的主要活性成分進行分子對接，結合能分數見表1。結合能小于0，表示配體分子均能和受體蛋白結合，結合能小于-5時認為有較好的結合活性，結合能小于-7有較強的結合活性[10]，結合能越小對接越好[11]。其中Quercetin（槲皮苷）與MMP9，Baicaleln（黃芩苷）與PTGS2，Quercetin（槲皮苷）與PTGS2，Jaranol（華良姜素）與PTGS2結合性能較好。見圖11。

3 討論

胃癌是起源于胃黏膜上皮細胞的惡性腫瘤，是由多因素參與、多靶點基因突變等導致的慢性復雜性疾病，其發病機制至今尚未明確[12]。胃癌在中醫中屬于“胃脘痛”“積聚”等，脾胃為后天之本，晚期胃癌多由久病體虛，正氣虧虛形成瘀血，最終導致氣虛血瘀，氣虛血瘀型患者在胃癌患者中處于主導地位[13]。

本研究采用網絡藥理學-分子對接方法分析益氣逐瘀湯中化合物與胃癌疾病靶標的相互作用網絡，結合生物信息學對益氣逐瘀湯中的藥物成分，藥效靶標及作用機制進行研究，結果發現益氣逐瘀湯藥物活性成分中有29個關鍵靶點，其中白術7個，川芎7個，當歸2個，甘草92個，紅花22個，黃芪21個，人參22個，升麻18個，熟地黃2個，桃仁23個。本研究搜集益氣逐瘀湯中活性成分共8個，包括槲皮苷，華良姜素，黃芩苷等。其中黃芩、甘草、紅花含有共同活性成分槲皮苷，槲皮苷（Quercitrin）是一種廣泛存在于植物中的黃酮類單體化合物，具有抗氧化，抗腫瘤，降血糖，降血脂等多種藥理作用[14]。槲皮苷對肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤均具有抑制作用[15]，陳龍云和柳葉[16]發現，槲皮苷可濃度依賴性地抑制胃癌細胞SGC790的成活，說明槲皮苷對SGC7901細胞具有一定的殺傷作用。流式細胞術檢測結果表明，槲皮苷可誘導SGC7901細胞凋亡。同時，Western Blotting結果也證實，槲皮苷可誘導caspase-3激活，切割形成有活性cleaved caspase-3，進而誘導細胞凋亡。Mu等[17]發現黃芩苷能有效抑制胃癌細胞的生長和集落形成，誘導細胞凋亡，阻滯細胞周期于S期，降低線粒體膜電位，并能下調Bcl-2蛋白和上調Bax蛋白的表達.甘草中的華良姜素屬于甘草黃酮類化合物，其能夠通過阻滯細胞周期、影響腫瘤細胞凋亡基因調控、抑制腫瘤細胞血管生成等機制抑制腫瘤細胞的增殖[18]。益氣逐瘀湯中中藥活性成分及其抗腫瘤作用較為復雜，有待進一步研究挖掘。

本研究最終得到關鍵靶點29個，發現益氣逐瘀湯主要通過IL-6，MMP9，PTGS2等靶點發揮治療胃癌的作用。IL-6基因的SNP位點在多種疾病中均有報道，俞麗芬等[19]報道IL-6可顯著促進人胃腺癌細胞株AGS細胞的增殖，轉錄因子Stat3和蛋白激酶jak1都能在AGS細胞中被IL-6誘導激活，且Stat3的活性與IL-6的刺激有一定的劑量和時間依賴性，IL-6對AGS細胞具有增殖促進功能。基質金屬蛋白酶9（MMP9）主要作用是降解細胞外基質（ECM）中的Ⅳ型膠原，使腫瘤突破原發部位正常基底膜，同時降解血管和淋巴管基底膜，使腫瘤細胞直接侵襲并進入血管淋巴管，參與腫瘤的侵襲與轉移[20]。基質金屬蛋白酶9在胃癌和癌旁組織中均可見陽性表達，且癌組織中的表達明顯高于癌旁組織[21]。前列素內環氧化物合成酶（PTGS），又稱環氧合酶。是催化花生四烯酸產生前列腺素的關鍵限速酶[22]。PTGS2是前列素內環氧化物合成酶的一種亞型，它可以促進腫瘤細胞增殖，抑制凋亡，誘導宿主免疫抑制，增加腫瘤細胞的侵襲能力，從而促進腫瘤細胞轉移[23]。廖小文等[24]研究發現COX-2有可能通過上調VEGF-C的表達，進而促進微淋巴管的產生及淋巴結轉移，COX-2可能在促使胃癌微淋巴管形成過程中起作用。

本研究發現益氣逐瘀湯通過IL-17、腫瘤壞死因子（TNF）、核因子κB、TLR和癌癥相關信號通路發揮作用，這類通路與腫瘤免疫調節有重要關系。研究表明，白細胞介素-17（IL-17）是重要的促炎癥介質，該家族由6名成員組成，分別是IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（又名IL-25）和IL-17F。其中IL-17A和IL-17F在輔助性T細胞17（Th17）細胞免疫中發揮重要作用。IL-17A和IL-17F具有50%的同源性，它們可組成同源二聚體或者異源二聚體與IL-17RA/IL-17RC結合，通過信號轉導復合體IL-17R-Act1-TRAF6激活下游核因子κB和有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路[25]。有研究發現黃芩、甘草、紅花中含有的槲皮苷成分可以通過抑制MAPK和TRPM7通道誘導AGS細胞凋亡[26]，誘導AGS細胞形態變化并降低總生存能力[27]，從而發揮抗腫瘤作用。腫瘤壞死因子為單核巨噬細胞系統產生的蛋白質，此種蛋白質可導致動物和人等多種生物的腫瘤細胞出現細胞靜止和毒性作用，且此種蛋白質為調節機體炎癥和免疫的重要因子[28]。江波等[29]研究者發現，提示槲皮素可通過上調血清TNF-α水平和（或）下調TGF-α水平，增強機體的免疫功能，進而達到抑制腫瘤的目的，這與本研究富集在TNF信號通路的結論是相吻合的。核因子κB是一種普遍存在的轉錄因子，屬于核因子κB/Rel蛋白家族，可介導免疫應激、炎癥反應等，近年研究顯示，核因子κB在多種腫瘤中呈高表達，其表達參與細胞增殖、侵襲行為、凋亡抑制和血管形成等[30-31]。核因子κB信號激活后抗胃癌凋亡的分子機制是直接調控下游靶基因表達，如可通過調控Bcl2家族蛋白及caspase家族蛋白發揮抗凋亡作用[32]。此外，核因子κB參與炎癥反應的各個階段，通過誘導基因表達，促進細胞因子的釋放進而參與炎癥反應[33]。核因子κB通路是聯系炎癥和胃癌的重要紐帶[34]。韓耀倫等[35]研究發現，黃芩苷可通過多種信號通路發揮其生物學效應，在抑制炎癥反應中，可通過抑制TLR4/核因子κB信號通路發揮抑制炎癥反應的作用。Toll樣受體（TLR）不僅與腫瘤的生長和免疫抑制有關，還與細胞凋亡及免疫系統的激活相關[36]。TLR一方面可通過識別配體產生固有免疫應答和適應性免疫應答，另一方面又可以通過細胞因子促進腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞凋亡及促進腫瘤細胞免疫逃逸[37]。胃癌上皮細胞表達多種TLRs，目前以TLR4在胃癌中的作用研究較為深入[38]。賀娜等[39]研究確認了TLR4/核因子κB信號通路可能在胃癌中起促進腫瘤進展的作用，并與Hp感染相關胃癌的發生有密切聯系，該信號通路相關分子檢測可能成為胃癌預后判斷的參考指標。

本研究通過分子對接方法發現，益氣逐淤湯中的活性成分與PTGS2，MMP9，IL-6有較好的結合活性，其化合物治療胃癌的生物活性需要進一步的生物實驗驗證。

綜上所述，本研究通過網絡藥理學-分子對接方法研究益氣逐淤湯針對胃癌的作用機制。發現益氣逐瘀湯治療胃癌是通過多成分、多靶點，多靶點來發揮作用。網絡藥理學的迅速發展體現了現代生物醫藥模式的轉變，但本研究仍存在中藥（復方）毒理機制研究相對較少，中藥生物利用度、中藥組織分布等影響藥效方面的研究相對不足，以及多味中藥的體內相互作用機制不確切等有待解決的關鍵問題[5]。

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（2020-05-25收稿 責任編輯：張雄杰）