基于FAERS數(shù)據(jù)庫的3種碳青霉烯類藥物不良反應(yīng)信號挖掘研究

唐春梅，楊思蕓，詹陽洋，陳力（1. 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610041；2. 出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041；3. 南充市中心醫(yī)院，川北醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院藥學(xué)部，四川 南充 637000；4. 個體化藥物治療南充市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 南充 637000；. 成都市成華區(qū)婦幼保健院藥劑科，成都 610021）

碳青霉烯類抗菌藥物是1976年首次被發(fā)現(xiàn)的新型β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，兼具青霉素和頭孢菌素的骨架結(jié)構(gòu)[1]。碳青霉烯類抗菌藥物對青霉素結(jié)合蛋白具有親和性且對β-內(nèi)酰胺酶耐受，對G＋、G－、需氧菌和厭氧菌都具有抗菌活性[2-3]。該類藥物具有抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣等臨床特征，目前碳青霉烯類抗菌藥物已成為治療嚴(yán)重細(xì)菌感染的首選藥物之一。隨著碳青霉烯類藥物在臨床的使用量增加，關(guān)于其所致藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）的發(fā)生也逐漸增多[4]，其可能引發(fā)的ADR 主要包括神經(jīng)毒性、腎毒性、過敏反應(yīng)（如藥疹）、胃腸道反應(yīng)、二重感染等，在臨床應(yīng)用中需要加強(qiáng)對碳青霉烯類抗菌藥物不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)[1]。目前臨床上常見的碳青霉烯類藥物包括美羅培南、亞胺培南、厄他培南等，盡管均為內(nèi)酰胺類的抗菌藥物，但在有效性和安全性等方面具有一定差異。

美國 FDA 不良反應(yīng)報告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）是一個免費(fèi)公開的用于收集藥品上市后藥物不良事件信息的自發(fā)呈報數(shù)據(jù)庫，常用于開展ADR 信號挖掘研究[5]。筆者基于FAERS 數(shù)據(jù)庫對碳青霉烯類藥物在真實(shí)世界下的ADR 進(jìn)行挖掘分析，以期為碳青霉烯類藥物在抗感染治療中的安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

FAERS 數(shù)據(jù)庫于2004年始對外免費(fèi)公開，收集上市后ADR，并每季度進(jìn)行更新，以ASC Ⅱ或XML 形式存儲[6]。本研究提取FAERS 中2015年第一季度至 2020年第三季度共23 個季度所有數(shù)據(jù)，導(dǎo)入MY SQL5.7，篩選“role_code”為“首要懷疑藥物”的數(shù)據(jù)共25 813 158 條。刪除重復(fù)報告后，以“MEROPENEM”“MERREM”“VABOMERE”為關(guān)鍵詞，對“drugname”進(jìn)行模糊匹配，從中篩選出以美羅培南為首要懷疑藥物的報告，共計3737 例； 以“IMIPENEM”“IMIPENEM AND CILASTATIN”“PRIMAXIN”“RECARBRIO”為關(guān)鍵詞，對“drugname”進(jìn)行模糊匹配，從中篩選出以亞胺培南為首要懷疑藥物的報告，共計1567 例；以“ERTAPENEM”“INVANZ”對“drugname”進(jìn)行模糊匹配，從中篩選出以厄他培南為首要懷疑藥物的報告，共計2407 例。

1.2 數(shù)據(jù)處理

本研究采用《ICH 國際醫(yī)學(xué)用語詞典》 （Medical Dictionary for Regularly Activities，MedDRA）對3 種碳青霉烯類藥物的ADR 名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）為ADR 的系統(tǒng)分類，首選術(shù)語（PT）為ADR 的標(biāo)準(zhǔn)名稱[7]。數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化為信號檢測和數(shù)據(jù)挖掘獲得更準(zhǔn)確數(shù)據(jù)提供了基礎(chǔ)和保障[8]。

1.3 數(shù)據(jù)分析

本研究采用比例失衡法中的報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和比例報告比值（proportional reporting ratio，PRR）法進(jìn)行ADR挖掘[9]。通過設(shè)定的閾值，95CI（ROR）下限＞1 且報告數(shù)不少于3 的事件生成一個信號，篩選出有信號的 PT[10]。統(tǒng)計分析在WPS 2020 軟件的Excel 中進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 ADR 報告的基本情況

提取FAERS 數(shù)據(jù)庫中2015年第一季度至2020年第三季度共23 個季度美羅培南、亞胺培南、厄他培南的ADR 報告數(shù)據(jù)，刪除重復(fù)和存疑數(shù)據(jù)后，共獲得“首要懷疑藥物”的相關(guān)PT 7711 例次，報告數(shù)2724 份；其中以美羅培南為首要懷疑藥物的PT 3737 例次，報告數(shù)1291 份；以亞胺培南為首要懷疑藥物的PT 1567 例次，報告數(shù)576 份；以厄他培南為首要懷疑藥物的PT 2407 例次，報告數(shù)857 份。上報國家、患者性別與年齡等基本信息見表1。

表1 美羅培南、亞胺培南、厄他培南不良反應(yīng)報告的基本信息Tab 1 Basic information of reports on meropenem，imipenem，and ertapenem

2.2 ADR 累及的系統(tǒng)器官

將3 種碳青霉烯類抗菌藥物（美羅培南、亞胺培南、厄他培南）經(jīng)篩選后的ADR 信號用 ROR法和PRR 法進(jìn)行統(tǒng)計分析，共計得到427 個ADR信號，包括美羅培南232 個，亞胺培南97 個，厄他培南ADR 98 個。對相同ADR 進(jìn)行合并共計得到423 個有效ADR 信號，最終得到美羅培南有效信號231 個（累計2103 例ADR 報道），亞胺培南有效信號96 個（累計765 例ADR 報道），厄他培南有效信號96 個（累計1106 例ADR 報道）。

采用SOC 對有信號的PT 進(jìn)行分類，結(jié)果顯示3 種碳青霉烯類抗菌藥物的 ADR 信號累及22個SOC。其中美羅培南ADR 涉及21 個SOC，主要集中于感染及侵染類疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、皮膚及皮下組織類疾病等；亞胺培南ADR 涉及17 個SOC，主要集中于全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、各類檢查、感染及侵染類疾病等；厄他培南ADR 涉及16 個SOC，主要集中于神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神病類。具體結(jié)果見表2、圖1。

圖1 美羅培南、亞胺培南、厄他培南累及系統(tǒng)不良反應(yīng)構(gòu)成比Fig 1 Involvement system constituent ratio of adverse events of meropenem，imipenem，and ertapenem

表2 美羅培南、亞胺培南、厄他培南累及系統(tǒng)信號數(shù)與不良反應(yīng)數(shù)比較Tab 2 Signals for system involved and adverse events for meropenem，imipenem，and ertapenem

2.3 美羅培南、亞胺培南、厄他培南的 ADR 信號差別

將美羅培南、亞胺培南、厄他培南PT 累計報道數(shù)排名前20 位的不良反應(yīng)進(jìn)行比較分析，3種藥物共同的ADR 信號包括癲癇和驚厥發(fā)作；美羅培南與亞胺培南共同的ADR 信號包括發(fā)熱、呼吸衰竭、藥物反應(yīng)伴嗜酸粒細(xì)胞增多和全身性癥狀；亞胺培南與厄他培南共同的ADR 信號為意識模糊狀態(tài)；美羅培南與厄他培南共同的ADR信號為驚厥發(fā)作、癲癇。其中美羅培南與藥物反應(yīng)伴嗜酸粒細(xì)胞增多和全身性癥狀、發(fā)熱和耐藥的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)；亞胺培南與呼吸衰竭的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)；厄他培南與癲癇、驚厥發(fā)作、意識模糊狀態(tài)的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)。3 種藥物累計報道數(shù)排名前20 位的ADR 信號見表3。

表3 美羅培南、亞胺培南、厄他培南常見ADR 信號報告頻次(按降序排列)Tab 3 Report frequency of ADR signals for meropenem，imipenem，and ertapenem (in descending order)

3 討論

3.1 碳青霉烯類藥物 ADR 發(fā)生的人口學(xué)特征

本文從FAERS 數(shù)據(jù)庫中提取美羅培南ADR報告1291 份，亞胺培南ADR 報告576 份；厄他培南ADR 報告857 份，上報總數(shù)排名前6 的國家為美國、法國、德國、日本、西班牙和意大利，不良反應(yīng)上報集中于歐美國家，亞洲人群相對較少，但筆者目前未查詢到探討地域、種族對碳青霉烯類ADR 影響的相關(guān)研究，故需進(jìn)一步研究。在性別上，對于美羅培南、亞胺培南、厄他培南，男性發(fā)生ADR 的比例更大，但目前未查詢到性別對碳青霉烯類ADR 率影響的相關(guān)研究，故此結(jié)論亦需進(jìn)一步研究探討。本研究中所提取的ADR 報告中大部分患者為中老年，患者年齡＜18 歲的病例低于10%，此結(jié)果可能與老年患者發(fā)生復(fù)雜、嚴(yán)重感染風(fēng)險高相關(guān)，且年長人群的機(jī)體組織器官對藥物的耐受性下降，更易發(fā)生ADR[11]。本研究未能獲取3 種藥物在不同年齡段及不同性別群體中的使用量，故無法確定ADR發(fā)生率的人群差異。

3.2 不良反應(yīng)發(fā)生的器官及系統(tǒng)與藥物關(guān)聯(lián)性特點(diǎn)

本研究所得到的3 種碳青霉烯類藥物ADR信號發(fā)生系統(tǒng)與已知基本一致，主要導(dǎo)致感染、全身性及用藥部位、皮膚及皮下組織、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、血液及淋巴系統(tǒng)、精神系統(tǒng)等方面的損害。但ADR 系統(tǒng)分布各有不同，在妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期狀況，生殖系統(tǒng)及乳腺疾病，各種手術(shù)及醫(yī)療操作等3 個器官/系統(tǒng)中僅挖掘到美羅培南的ADR 信號，而未發(fā)現(xiàn)亞胺培南及厄他培南相關(guān)的信號，提示當(dāng)患者存在這些系統(tǒng)疾病時應(yīng)謹(jǐn)慎選用美羅培南，特別是妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期狀況的患者（ADR 報告構(gòu)成比1.14%）；耳及迷路類疾病系統(tǒng)僅挖掘到亞胺培南的ADR 信號，故存在耳及迷路類疾病的患者需謹(jǐn)慎選用亞胺培南；厄他培南在各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神病類系統(tǒng)中ADR 構(gòu)成比均高于美羅培南與亞胺培南，故存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神病類患者需謹(jǐn)慎選用厄他培南，尤其是患有精神病的人群。

說明書中提示碳青霉烯類藥物常累及皮膚及皮下組織類疾病，全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)疾病（如藥物反應(yīng)伴嗜酸粒細(xì)胞增多和全身性癥狀、發(fā)熱），本研究發(fā)現(xiàn)美羅培南及亞胺培南這兩個ADR 的發(fā)生頻率及關(guān)聯(lián)性強(qiáng)度均較高，用藥時需密切監(jiān)測這類ADR 的發(fā)生。且美羅培南說明書2018年6月FDA 在警告和注意事項中明確指出美羅培南可致嚴(yán)重皮膚ADR 如系統(tǒng)癥狀的藥疹、Stevens-Johnson 綜合征等[12]，故在臨床用藥時需密切監(jiān)測患者的皮膚癥狀，如疑為嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的癥狀和體征，應(yīng)立即停藥處理并考慮使用替代療法。此外本研究還發(fā)現(xiàn)美羅培南可致國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）升高，而亞胺培南及厄他培南目前尚未見此類不良反應(yīng)報道。

本研究也發(fā)現(xiàn)藥品說明書收錄不全之處。分別對比3 種碳青霉烯類藥物說明書與本研究中3種碳青霉烯類藥物ADR 信號報告頻次排前20 位的不良反應(yīng)可以發(fā)現(xiàn)，本研究挖掘的美羅培南ADR 報告前20 位中多器官功能不全綜合征、呼吸衰竭等ADR 均為其說明書未提及的，提示臨床使用美羅培南時應(yīng)警惕此類不良反應(yīng)的發(fā)生。亞胺培南ADR 報告前20 位中的呼吸衰竭、耐藥、心電圖QT 間期延長、低鈣血癥、治療失敗、代謝性酸中毒等ADR 均為亞胺培南說明書尚未記載的ADR，特別是心電圖QT 間期延長及低鈣血癥在3 種碳青霉烯類藥物中僅在亞胺培南有報道，提示臨床使用中需注意心臟毒性及致代謝及營養(yǎng)類疾病發(fā)生。厄他培南ADR 報告前20 位中腦病為厄他培南說明書尚未記載的ADR。以上結(jié)果均提示在臨床抗感染方案選擇時應(yīng)注意個體化給藥，監(jiān)測患者用藥安全性。

3.3 研究的局限性

FAERS 數(shù)據(jù)庫源于自發(fā)呈報，來源比較復(fù)雜，性別、年齡、劑量等數(shù)據(jù)信息缺失較多，部分ADR 報告可能帶有隨意性和偏倚，數(shù)據(jù)信息缺失等也會對結(jié)果造成影響[13-14]。該系統(tǒng)收集的ADR 報告主要來自于歐美國家（如美國、德國等），亞洲人群的ADR 報告數(shù)據(jù)相對較少，且目前關(guān)于碳青霉烯類藥物的ADR 與種族人群、地理區(qū)域的關(guān)系尚無明確研究報道，故本研究結(jié)果是否適用于中國人群尚待驗(yàn)證。此外，由于無法獲取3 種碳青霉烯類藥物的實(shí)際使用量，無法計算出ADR 的實(shí)際發(fā)生率[15]。雖然 ROR 法和 PRR 法能減少由于對照組選擇所帶來的偏倚，所得結(jié)果一致性較好[16]，且本研究通過提高信號探查的閾值以增加準(zhǔn)確性，但仍無法完全排除假陽性的信號，部分信號還可能被漏查。本研究的信號挖掘結(jié)果僅代表ADR 與藥物存在統(tǒng)計學(xué)上的關(guān)聯(lián)性，無法明確碳青霉烯類藥物與該ADR 在生物學(xué)上具有因果關(guān)聯(lián)，仍需要進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)[17-18]。目前的信號挖掘研究技術(shù)尚無法取代生物統(tǒng)計學(xué)及藥物流行病學(xué)研究在臨床中的應(yīng)用，故本研究結(jié)果僅供臨床用藥選擇決策參考。

4 結(jié)論

本研究基于FAERS 數(shù)據(jù)庫中3 種碳青霉烯類抗菌藥物的ADR，采用比例失衡法中的 ROR 法和PRR 法進(jìn)行信號挖掘分析，獲得的常見ADR 信號及ADR 累及系統(tǒng)與藥品說明書具有一致性，證實(shí)本研究結(jié)果真實(shí)可信。3 種藥物出現(xiàn)ADR 的主要累及系統(tǒng)有一定的差異性，美羅培南主要集中于感染及侵染類疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、皮膚及皮下組織類疾病；亞胺培南主要集中于全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、各類檢查、感染及侵染類疾病；厄他培南主要集中于各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神病類。ADR 報告前20 位且至少兩藥共同的ADR 信號中，厄他培南與癲癇、驚厥發(fā)作、意識模糊狀態(tài)的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)；亞胺培南與病原體耐藥、產(chǎn)品用于未經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)證、呼吸衰竭的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)；美羅培南與藥物反應(yīng)伴嗜酸粒細(xì)胞增多和全身性癥狀、發(fā)熱、耐藥的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)。本研究還檢測到了3 種碳青霉烯類藥物說明書中未記載的ADR，這些發(fā)現(xiàn)均可為臨床安全用藥提供一定的參考。