疫苗冷鏈發展現狀

彭文聰，劉寶林

（上海理工大學生物系統熱科學研究所，上海 200093）)

0 引言

疫苗是指用各類病原微生物制作的用于預防接種的生物制品，即將病原微生物及其代謝產物，經過人工減毒、滅活等方法制成的用于預防傳染病的自動免疫制劑[1-2]。人類通過接種疫苗，刺激人體自身的免疫系統來抵抗疾病已經有超過200年的歷史。據世界衛生組織報告稱，接種疫苗每年可防止200萬至300萬人死亡[3]。因此，疫苗是預防傳染病最具成本效益的方法之一。尤其是現如今，全球各國受到了新冠疫情的襲擊，使得全球經濟、文化以及人民健康受到很大影響。因此，疫苗是從根本上解決這一疫情的唯一方法。目前，全球疫苗研制有了很大的進展，中國、美國、英國等國家均已成功研制出了新冠疫苗并投入使用。但相當一部分國家地區缺少儲存或運輸疫苗的裝置[4]，使得疫苗在這些地區的使用受到很大的限制。

1 疫苗冷鏈

1.1 概述

疫苗是一種生物制品，其主要成分為蛋白質或某些微生物，因此對溫度和濕度有嚴格的要求[5]，一般儲存在2～8 ℃的環境中。如果沒有在規定溫濕度下儲存，可能造成以下問題：1）保質期縮短；2）制品活性降低；3）完全失效；4）產生毒素。因此疫苗冷鏈便應運而生。疫苗冷鏈，是指為保障疫苗質量，從生產企業到接種單位，均在規定的溫度條件下儲存、運輸和使用的全過程[6]。我國疫苗冷鏈運轉模式如圖1所示。

圖1 我國疫苗冷鏈運轉模式

1.2 疫苗冷鏈的構成

疫苗冷鏈由恒溫生產、低溫貯藏、低溫運輸及配送和低溫使用4個環節構成。

恒溫生產：適宜、穩定的環境溫度對于疫苗生產是必需的。通常是在恒溫室中完成生產的，因此恒溫室的溫度控制精度及房間內溫度的均勻度為疫苗產品生產的重要條件[7]。

低溫貯藏：根據疫苗的種類和功能等，需要在不同的溫度下貯藏（表1），與圖中的數據相比，最近輝瑞公司的新冠疫苗貯藏條件達到-70 ℃。這對疫苗的保護是十分有利的。

表1 部分疫苗產品的貯藏溫度

低溫運輸及配送：在短、中及長途運輸過程中應盡量維持疫苗產品的低溫狀態。低溫輸送工具通常包含有冷藏汽車、集裝箱、冷藏船等。低溫運輸對于保證疫苗的質量是至關重要的，因為運輸過程中溫度的變化往往會導致疫苗品質下降甚至失效，因此運輸工具除了提供要求的低溫環境外，還必須保證環境溫度、濕度等條件的穩定。

低溫使用：疫苗產品進入最后接種環節的冷凍儲藏和使用，均需要按照國家標準和法規，進行嚴格的溫度監控，保證疫苗的有效性。

1.3 冷鏈設備的制冷方式

由于能源供應的不同，冷鏈設備的制冷方式主要分為兩種[8-9]。一種是主動制冷，即有源型制冷，一種是被動制冷，即無源型制冷。國內的冷鏈設備大都為主動制冷，即通過本身帶有的裝備發電機制冷[10]，因此相對來說存在可利用容積小、能耗高、效率低以及噪音大等缺點。而蓄冷箱屬于被動制冷，主要通過蓄冷材料的潛熱來維持箱內的溫度。因此具有成本低、能源利用率高等優點[11]。一般而言蓄冷箱包含保溫箱、相變材料、蓄冷劑和溫度監控設備。使用多層復合結構的保溫箱箱體，往相變材料添加金屬納米粒子或者利用微膠囊技術解決相變材料泄露的問題以及采用合適的蓄冷劑擺放方式等[12]，這一些操作都能更好維持儲存疫苗環境溫度的穩定，從而改善冷鏈運輸技術。

1.5 疫苗冷鏈的相關指標

為了保證冷鏈中疫苗的安全性，同時考慮到全球范圍內仍有相當一部分的國家和地區缺少冷鏈設備，而必須充分利用疫苗的熱穩定性從而降低冷鏈運輸的成本，增加疫苗在這些地區的普及率，因此世界衛生組織相繼提出了一系列指標，包括疫苗熱標簽（Vaccine Vial Monitor，VVM），用于反映疫苗暴露在熱環境下的程度，并據此評估暴露后的疫苗是否失效[13]。VVM是由熱敏性材料制成的標簽，直接貼在疫苗表面，當其受熱時會變色，且溫度越高顏色越深，因此能夠直觀看出疫苗是否在高溫環境下暴露過久而不再適用[14]。VVM在缺少冷鏈設備的落后地區非常適用，疫苗在進入接種的這一最后階段時，容易因暴露在高溫下過久而失效，而VVM的引入可以通過直觀觀察而丟棄失效的疫苗，同時充分利用疫苗所允許暴露在高溫下的時間，提高了利用率。

受控溫度鏈（Controlled Temperature Chain，CTC），在政府的規定下，如果有足夠的證據支持疫苗的熱穩定性，則可以在進入接種環節的最后階段在40 ℃上儲藏超過3 d。但并非所有疫苗都能獲得CTC的批準，其批準必須經過：1）已在實驗室證明該疫苗的熱穩定性，2）相關部門經分析后批準，3）世界衛生組織審查通過認證，4）獲得當地政府的批準。CTC的引入使得貧困落后地區更加易于獲得疫苗，提高了醫療保障。

延伸受控溫度鏈（Extended Controlled Temperature Conditions，ECTC），與CTC不同，ECTC允許疫苗在運輸的任意階段儲藏在任意溫度，前提是該疫苗已被證明在此溫度下有足夠的穩定性[15]。它的提出進一步提高了疫苗的可獲得性，降低了儲藏運輸的成本，提高了利用率。

2 我國生物制品冷鏈物流的發展現狀

我國在醫藥研發和生產環節上已經具有較高的水平，但是儲藏和運輸一直是比較薄弱的環節[16]，特別是需冷藏生物制品，經常發生斷鏈的情況，導致最終的使用效果大大降低，而低溫對于生物制品的保存和運輸是必要的，因此冷鏈已成為保證冷藏生物制品品質、進而保障人民群眾獲得安全有效的藥品的關鍵環節[17]。

2.1 冷藏生物制品冷鏈物流需求與運輸發展不均衡

以疫苗為例，我國疫苗市場規模由2005的65億元增長到2015的245億元，并以每年20%的速度增長[18]，同時新冠疫情爆發之前年產便能達10億劑次[19]。2020年，新冠疫情爆發，國際上有200多家企業在研發新冠疫苗，國際上對疫苗數量的需求迫切，目前已經有幾個產品上市，其需要的貯藏溫度從-70～8 ℃不等，對于需要-70 ℃以下深冷的新冠疫苗，無疑是一個新問題。疫苗冷鏈物流除了需要配置冷庫、冷藏車、保溫箱等這些基礎的設施設備外，這些設施設備的維護保養、調整修理，以及配套的溫度控制系統、運輸管理系統等都應考慮到。而冷鏈物流的整個配送過程路線長，對質量要求高，最終導致能耗大。此外，地區發展不平衡也是目前我國疫苗冷鏈市場的一大缺點。例如，中部冷庫數量占全國的18%，西部12省市僅占19%，超過60%分布在東部省市。同時在建的冷庫東部和中西部分別為75%和25%[20]。

2.2 冷藏生物制品安全與冷鏈管理受到重視但冷鏈物流體系尚未成形

2005年，國務院頒布《疫苗流通和預防接種管理條例》[21]；2007年，國家食品藥品監測管理局公布《藥品流通監督管理辦法》[22]；2017年衛生部和國家食品藥品監督管理局再頒發《疫苗儲存和運輸管理規范》[23]；2019年12月1日起《中華人民共和國疫苗管理法》[24]開始施行。疫苗流通、接種領域的國家級規范接連實施，說明了國家及政府部門對冷藏生物制品安全與冷鏈管理的重視。但是，我國醫藥冷鏈物流仍然存在一些不足，2016年“山東疫苗事件”的出現反映了我國冷鏈物流體系地區發展不均衡、供應鏈前端生產企業冷鏈水平強于后端、終端配送企業的差異等[20]，同時存在未形成規模化及專業化運營、第三方物流不成熟等問題。

2.3 缺乏監測熱敏疫苗溫度的系統

綜上所述，絕大多數疫苗必須儲藏在2～8 ℃的環境，過高或過低的溫度都會使其失效。雖然VVM能夠有效反映出疫苗是否受到熱損傷，但仍存在其他挑戰。如為何溫度會波動，什么時候、什么地點開始波動等等[25]。瑞士一家公司開發出了一種電子記錄儀，能夠進行遠程監控，并且通過互聯網實現數據傳輸、遠程報警等功能。

2.4 缺乏冷鏈管理相關人才

目前我國從事冷鏈物流的工作人員中擁有藥學或物流管理等相關專業背景的占比不高[26]，同時也缺少一套一致的程序、培訓材料作為指導。因此加強對相關從業人員的培訓格外重要。包括增設大學院校里相關的專業以及課程；冷鏈物流所涉及的知識、學科廣泛，因此應注重多學科交叉學習；加強企業與院校的合作，培養理論聯系實際型人才同時政府部門注重對從業人員的監管，設置相關證書，保證持證上崗。

3 我國疫苗冷鏈管理概況

我國是世界上最大的疫苗生產國，是世界上為數不多的能夠依靠自身能力解決全部計劃免疫疫苗的國家，國產疫苗約占全國實際接種量的95%以上，但近年來，我國疫苗安全事件頻頻出現，如2008年7月的江蘇延申狂犬疫苗案，原因是運輸不符合冷鏈要求；2010年3月的山西疫苗事件，原因是冷鏈斷層，脫離冷藏環境下儲存；2016年3月的山東非法疫苗案，原因是非法銷售疫苗、疫苗未經冷鏈儲存運輸。可見，這些事件均與冷鏈運輸環節息息相關[27-28]。2016年，《疫苗流通和預防接種管理條例》修訂后，取消了藥品批發企業的疫苗經營資質，但允許委托具備冷鏈儲存、運輸條件的企業配送。近年來，我國醫藥冷鏈物流發展十分迅速，但也存在一些問題。

3.1 法規標準體系執行標準不統一

近年來，國家出臺了系列疫苗儲運的規范，主要參照《疫苗儲存和運輸管理規范》[22-23]等國家規范執行，但是，這些法規在溫度監測設備測量精度、溫度自動監測的要求、溫度監測記錄間隔時間等管理要求存在不一致性。

3.2 疫苗冷鏈易出現“斷鏈”

疫苗冷鏈運輸過程中存在較多的交接環節，若出現銜接不當，便容易發生“冷鏈斷鏈”。即使能夠保證全程無“斷鏈”，運輸過程中也很難規避溫度偏差情況。因此這種溫度的變化是造成疫苗失效的重要原因。

3.3 疫苗冷鏈信息化不健全，難以做到全程追溯

疫苗冷鏈需要全程可監控，確保時刻掌握疫苗的運輸、儲存信息，以確保疫苗的安全、效力。但目前我國信息技術并非十分發達，使得生物制品冷鏈物流過程中各個部分未能做到完全聯網，導致各個單位之間未能共享數據，最終造成疫苗冷鏈物流體系中數據缺失，對疫苗的實時監控難以進行[29]。

4 結論

本文研究了疫苗冷鏈的相關要點以及當前在我國的發展現狀，并分析了疫苗冷鏈在我國發展存在的不足之處與挑戰，得出如下結論：

1）目前我國對冷鏈物流的需求不斷激增，疫苗年產能達10億劑次，市場規模日益龐大，每年以20%的速度增長，疫苗市場應用前景十分廣大；

2）該技術成本仍比較高，地區發展不平衡，我國冷庫分布西部占比不到20%，在建數量比例也僅有25%，相反超過60%的冷庫分布在東部，在建占比也高達75%。許多偏遠落后地區缺少冷鏈所需的相關設備，特別對于儲藏溫度在-70 ℃以下的疫苗來說更是一個挑戰；

3）相關法規存在漏洞；物流管理不夠先進，無法實現有效的全過程監，同時相關從業人員素質不高，缺乏統一的專業培養。

因此當前國家層面相繼出臺多項政策促進冷鏈物流發展，政府部門應高度重視標準對冷鏈物流行業的約束和規范作用，規范市場秩序；同時以信息化為依托，利用互聯網、云計算、智慧物流等新的技術信息手段推動冷鏈物流創新發展。