DWI 及DTI 在輕微型肝性腦病診斷中的應用價值

王 婭， 王明磊， 姬 將， 張丹慶， 丁向春， 王曉東

（1.寧夏回族自治區人民醫院醫學影像中心，銀川 750002； 2.寧夏醫科大學總醫院放射科，銀川 750004；3.寧夏醫科大學臨床醫學院，銀川 750004； 4.寧夏醫科大學總醫院感染疾病科，銀川 750004）

肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）指排除不相關的神經或代謝異常后，肝功能受損或各種門體分流引起的中樞神經系統功能紊亂綜合征。HE 根據輕度認知障礙、撲翼樣震顫、人格改變、嗜睡及昏迷等臨床癥狀由輕到重分為0～4級[1-2]。輕微型肝性腦?。╩inimal hepatic encephalopathy，MHE）是HE 最輕微的階段[3]。我國HE 診治共識[4-5]提出，只要數字連接試驗A（the number connection test，NCT-A）和數字符號試驗（digit symbol test，DST）檢測異常即可診斷MHE。MHE 會削弱患者的駕駛能力、工作和學習能力及日常工作能力[3]，嚴重者導致顯性HE 的發展及病死率的增加。因此，及早發現和治療MHE至關重要[6]。目前國內外對MHE 的擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）方面已有研究[7-8]，本研究將擴散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）與DTI 結合用于對肝硬化MHE 患者的研究，通過測量表觀擴散系數值（apparent diffusion coefficient，ADC）可以反映腦組織水腫情況[9]，部分各項異性值（fractional anisotropy，FA）可以反映MHE 患者的腦白質功能情況[10]，將其與神經心理測試等臨床資料評分進行相關性研究，有助于進一步了解乙肝肝硬化所致MHE 的病理生理機制，以期為MHE 的早期診斷提供新的影像學依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2017 年10 月至2020 年1 月經寧夏醫科大學總醫院確診的乙肝肝硬化住院患者為研究對象，經NCT-A 和DST 測試，兩項試驗均陽性者為肝硬化MHE 組（30 例），至少一項陰性為單純肝硬化組（30 例）。同時在社區（通過社區廣告）招募性別、年齡及受教育程度匹配的30 例健康志愿者作為健康對照組。所有的受試者都必須掌握一定的數字知識和漢字字母表。本研究獲得了寧夏醫科大總醫院醫學倫理委員會的批準（2018-328），所有參與者均簽署知情同意書。

排除標準：1）既往有顯性肝性腦病史者；2）有感覺、運動或存在認知障礙的神經精神疾病者；3）有嚴重的、不受控制的內分泌或代謝疾病者；4）既往有酗酒史或服用抗癲癇及精神藥物者；5）肝癌患者。

1.2 研究方法

1.2.1 NCT-A 及DST 試驗 所有研究對象在MRI 檢查前均需在安靜環境下獨立完成測試。NCT-A：主要測試視覺空間定向和心理運動速度，指受試者以最快的速度將圓圈按順序從1連接到25 所用的時間。測試時間越長，則效能越差。DST：主要是對視覺掃描等方面的評價，指受試者在90 s 內填入正確的方框數。受試者填入正確的方框數越少，測試性能就越差，見圖1、表1。

圖1 神經心理學測試評分量表示例圖

表1 NCT-A 及DST 異常值

1.2.2 檢查設備及方法 采用Signa Excite HD 3.0 T 核磁機（美國GE 公司）對研究對象的腦部進行掃描，線圈為8 通道頭部線圈。DWI 采用單次激發自旋回波-回波平面（spin echo-echo plane image，SE-EPI）序列，重復時間/回波時間（TR/TE）=5 000/83.7 ms，矩陣（Matrix）=128×128，視野（FOV）=240 mm×200 mm，激勵次數（NEX）＝4，層厚=5.0 mm，層間距（Slice gap）=0.5 mm，b 值=1 000 s·mm-2。DTI 采用回波平面（EPI）序列，TR/TE=10 000/98.8 ms，Matrix=128×128，FOV=240 mm×240 mm，層厚=3.0 mm，Slice gap=0 mm，NEX＝2，b 值=1 000 s·mm-2，25 個擴散梯度方向。

1.3 圖像后處理

掃描所得的DWI、DTI 原始圖像傳輸至工作站（ADW 4.4），經工作站上自帶的functool 軟件對原始圖像進行頭部運動和渦流調節，以調節頭部運動對圖像的影像，排除頭部在掃描過程中的任何可能運動，最終分別得到ADC 和FA 圖，并勾畫相應腦區的ROIs，可以分別獲得ADC 值和FA 值。

將雙側額枕葉白質、胼胝體壓部、半卵圓中心、胼胝體膝部、尾狀核頭部、內囊前后肢、黑質、背側丘腦及紅核等區域選作感興趣區，由兩位經驗豐富的放射科神經組的醫師對解剖結構進行辨認，最后由同一位高年資醫師在短期內手工勾畫完成；勾畫區位于解剖部位的中心，盡量避開腦脊液。雙側半卵圓中心ADC 圖ROI 的選取面積為150 mm2，雙側額葉為60 mm2，余ROI 面積為30 mm2。在FA 圖上，感興趣區的面積均為60 mm2。所有ROI 應連續測量3 個層面，計算其平均值為最終測量值。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，計數資料以例數和百分數（%）表示。三組患者性別構成差異比較采用卡方檢驗；年齡、ADC 值、FA 值、NCT-A及DST 試驗評分的比較采用單因素方差分析；ADC 值、FA 值與NCT-A 及DST 試驗評分的相關性采用Pearson 相關性分析。P≤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者臨床資料比較

三組患者的NCT-A 測試時間及DST 評分差異均有統計學意義（P 均＜0.05），單純肝硬化組和肝硬化MHE 組患者的NCT-A 測試時間均長于健康對照組，DST 評分均低于健康對照組（P 均＜0.05）；肝硬化MHE 組患者的NCT-A 完成時間長于單純肝硬化組，DST 評分低于單純肝硬化組（P 均＜0.05），見表2。

表2 三組患者臨床資料比較

2.2 三組患者ADC 值比較

三組患者雙側額部腦白質、胼胝體膝部、枕部腦白質、尾狀核頭部、雙側內囊后肢及黑質的ADC 值差異均有統計學意義（P 均＜0.05），健康對照組、單純肝硬化組及肝硬化MHE 組患者上述感興趣區的ADC 值依次增加；三組患者的雙側半卵圓中心、胼胝體壓部、內囊前肢、背側丘腦及紅核的ADC 值差異均無統計學意義（P 均＞0.05），見表3。

表3 三組患者ADC 值的比較（×10-3 mm2·s-1）

2.3 三組患者FA 值比較

健康對照組、單純肝硬化組及肝硬化MHE組患者胼胝體膝部的FA 值依次降低（P 均<0.05）；其余感興趣區的FA 值三組間差異均無統計學意義（P 均＞0.05），見表4。

表4 三組患者FA 值比較（±s）

表4 三組患者FA 值比較（±s）

與健康對照組比較*P<0.01；與單純肝硬化組比較#P<0.01。

組別n 半卵圓中心 額部腦白質 胼胝體膝部 胼胝體壓部 內囊前肢內囊后肢 尾狀核頭部 枕部腦白質健康對照組30 0.51±0.040.53±0.050.62±0.020.63±0.060.44±0.060.58±0.050.20±0.030.54±0.06單純肝硬化組30 0.51±0.030.50±0.060.60±0.01*0.62±0.040.45±0.050.56±0.040.19±0.030.53±0.04肝硬化MHE 組 30 0.49±0.050.52±0.060.58±0.01*#0.63±0.060.46±0.050.57±0.060.21±0.040.56±0.07 F 值1.861.2943.530.121.090.410.680.57 P 值0.1650.284＜0.0010.8890.3450.6690.5090.566

2.4 肝硬化患者ADC、FA 值與神經心理學測試相關性分析

肝硬化患者（包括單純肝硬化組和肝硬化MHE組患者）的額部腦白質、胼胝體膝部、尾狀核頭部、枕部腦白質、黑質的ADC 值與NCT-A 測試時間均呈正相關（P 均＜0.001）；胼胝體膝部的FA 值與NCT-A 測試時間呈負相關（P＜0.001）。額部腦白質、胼胝體膝部、尾狀核頭部、枕部腦白質及黑質的ADC 值與DST 評分呈負相關（P 均＜0.001）。胼胝體膝部的FA值與DST評分呈正相關（P＜0.001），見表5。

表5 肝硬化患者ADC、FA 值與神經心理學評分的相關性分析

3 討論

肝硬化MHE 組的多個腦區的ADC 值升高，與相關研究[1-2，8，11]一致。擴散的兩室模型[12]表明，細胞外流體水分子具有相對較快和不受阻礙的運動，是擴散率的主要組成部分，而細胞室內和胞內結構的特點使質子的運動受限，對總擴散率的貢獻較少，因此，ADC 值的升高通常歸因于細胞外液的增加。

慢性肝硬化患者HE 的病理生理因素尚不完全清楚。主要的發病機制有高氨血癥、炎癥和血腦屏障功能改變引起的代謝和轉運體缺陷等。完整的肝臟可清除幾乎所有的門靜脈氨，將其轉化為谷氨酰胺，并防止其進入全身循環。晚期肝病中血氨的增加是肝功能受損和肝臟周圍血液分流的結果。氨通過血腦屏障侵入大腦，由于谷氨酰胺合成酶的氨解毒，使星形膠質細胞中產生了過量的谷氨酰胺，星形膠質細胞谷氨酰胺濃度的增加通過滲透失衡觸發細胞腫脹[13]。

淋巴系統負責間質液清除，是維持組織穩態的關鍵機制。大腦神經元對細胞外環境的改變非常敏感，雖然大腦沒有淋巴引流的清除系統，但有一種全腦血管旁通路，可有效清除各種分子，包括有毒間質蛋白、乳酸和其他代謝物。蛛網膜下腔腦脊液沿穿透動脈周圍的血管旁間隙通過腦實質循環，與周圍的腦脊液交換，促進間質溶質的清除，最后到達腦膜淋巴管并進入全身循環[14]。因為上述途徑明顯依賴于膠質水通道，其清除功能類似于淋巴系統。

星形細胞是血管旁室和間質室之間對流體溶質通量的高阻力屏障[15]，周細胞和小膠質細胞也分散在血管壁和星形膠質細胞之間，創造了一個足夠大的膠質屏障，星形膠質細胞腫脹進一步阻礙了血管旁腦脊液交換和溶質清除，導致細胞外液增加。因MHE 患者沒有顱內壓增高的臨床表現，推測MHE 患者可能存在廣泛的低度腦水腫[16]。因此，MHE 患者腦組織可能存在的廣泛低度水腫是導致MHE 患者腦功能紊亂的原因之一。

Montoliu、Chen、Qi 等[11，17-18]利用基于纖維束示蹤的空間統計分析方法，發現MHE 患者的放射前冠、前丘腦輻射、上縱束及額下枕葉束等部位的白質纖維FA 值廣泛降低，認為MHE 患者大腦內網狀結構的破壞與纖維結構完整性受損與滲出性脫髓鞘（低鈉血癥糾正不當）有關，并且降低的FA 值可在常規治療后恢復正常。也有學者如彭君等[8]、Grover 等[12]發現MHE 及肝硬化患者腦組織FA 值無差異，認為MHE 及肝硬化患者不存在諸如神經元丟失及脫髓鞘等微結構損傷。肝硬化患者腦白質密度下降可能與神經元丟失繼發的軸突丟失有關[19]。有關MHE 患者FA 值降低的神經病理基礎尚不清楚，可能是星形膠質細胞釋放的炎性因子導致脫髓鞘的形成[17]，本研究發現肝硬化MHE 組胼胝體膝部的FA 值降低，提示其白質纖維結構的完整性可能受損傷。

本研究還發現，肝硬化患者的多個腦區的ADC及FA 值與NCT-A 測試完成時間及DST 分數存在相關性，與部分研究[20]結果一致。雙側額葉負責運動規劃、觀察和執行運動任務，并且對情緒、認知和精神運動速度、注意力及語言等神經功能都很重要[17]，黑質紋狀體參與記憶及學習能力等認知功能[21]；枕葉參與視覺和記憶處理[22]；胼胝體為人腦最大的負責功能連接的白質纖維。上述多個腦區的ADC 及FA 值與NCT-A 測試完成時間及DST 分數存在相關性，表明通過ADC 及FA值的測量可以提示肝硬化患者腦內微結構的改變，可為肝硬化的臨床診斷提供依據。

本研究有一定的局限性。病例相對較少，ADC及FA 值均為人工手動勾畫ROI 所得，影響測量數據的準確性，存在難以避免的系統誤差，在今后的研究中需規范測量標準，增加樣本數及測量次數，進一步驗證研究結果。

綜上所述，DWI 與DTI 相結合，能夠揭示MHE患者潛在的腦功能結構異常，對MHE 臨床診斷有較好的應用價值。