奧曲肽聯合烏司他丁對重癥急性胰腺炎的療效及對血清炎癥因子水平的影響

周學敏

[摘要] 目的 探討奧曲肽聯合烏司他丁治療重癥急性胰腺炎（SAP）的效果及對血清炎癥因子水平的影響。 方法 在我院2019年2月至2020年6月收診的重癥急性胰腺炎患者中選出188例為對象，以隨機數字表法分成兩組，對照組94例患者應用常規對癥治療和奧曲肽治療，觀察組94例在對照組基礎上給予烏司他丁治療，比較兩組的總有效率、臨床癥狀消失時間和血清炎癥因子水平。 結果 觀察組總有效率為96.81%，高于對照組的88.30%（P<0.05）。兩組的腹痛消失時間、腹脹消失時間、腸鳴音消失時間、首次排氣時間、血淀粉酶恢復正常時間比較，觀察組均短于對照組（P<0.05）。治療7 d后觀察組的血清炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、腸道屏障功能指標血漿D-乳酸水平和尿L/M比值水平比較，均低于對照組（P<0.05）。觀察組的MODS發生率和ARDS發生率分別為0、2.13%，對照組分別為5.32%、10.64%，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 奧曲肽聯合烏司他丁在SAP患者治療中應用療效肯定，控制炎癥反應，改善腸道屏障功能，預防多器官功能障礙綜合征（MODS）和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）等嚴重并發癥發生，值得推廣。

[關鍵詞] 重癥急性胰腺炎;奧曲肽;烏司他丁;炎癥因子;腸道屏障功能

[中圖分類號] R576? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）36-0088-04

Effect of octreotide combined with ulinastatin on severe acute pancreatitis and serum inflammatory factor levels

ZHOU Xuemin

Intensive Care Unit， Chaoyang Central Hospital in Liaoning Province， Chaoyang? ?122000， China

[Abstract] Objective To explore the effect of octreotide combined with ulinastatin in the treatment of severe acute pancreatitis （SAP） and on serum inflammatory factor levels. Methods A total number of 188 patients with severe acute pancreatitis admitted to our hospital from February 2019 to June 2020 were selected and divided into two groups by random number table， with 94 patients in each group. The control group were treated with conventional symptomatic treatment combined with octreotide. The observation group were treated with ulinastatin on the basis of the control group. The total effective rates， clinical symptom disappear time and serum inflammatory factor levels were compared between the two groups. Results The total effective rate of the observation group was 96.81%， which was higher than 88.30% of the control group （P<0.05）. Comparing the disappearance time of abdominal pain， the disappearance time of abdominal distension， the disappearance time of bowel sounds， the first exhaust time， and the time for blood amylase to return to normal between the two groups， the observation group was shorter than the control group （P<0.05）. After 7 days of treatment， the serum inflammatory factors IL-6， IL-8， TNF-α， hs-CRP， intestinal barrier function index plasma D-lactic acid levels and urine L/M ratio levels of the observation group were lower than those of the control group （P<0.05）. The incidence of MODS and ARDS in the observation group were 0 and 2.13%， respectively， and in the control group were 5.32% and 10.64%， and the difference between the groups was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Octreotide combined with Ulinastatin has a positive effect in the treatment of SAP patients， which can control inflammation， improve intestinal barrier function， and prevent serious complications such as MODS and ARDS. It is worthy of promotion.

[Key words] Severe acute pancreatitis; Octreotide; Ulinastatin; Inflammatory factors; Intestinal barrier function

重癥急性胰腺炎（Severe acute pancreatitis， SAP）是消化內科的急危重癥，是胰腺因胰蛋白酶的自身消化作用而引發的疾病，多是因暴飲暴食、酗酒引起的[1-3]。主要表現為腹痛、腹脹、惡心嘔吐、發熱等癥狀，病情發展迅速，若不及時搶救極可能引起多器官組織功能衰竭，直接危及生命安全[4-5]。目前臨床研究發現控制胰膽酶的活性，調節機體免疫功能和減輕炎癥反應是促進患者康復的關鍵。本研究中旨在探討奧曲肽聯合烏司他丁對SAP治療的效果以及炎癥因子水平的影響，選取188例患者進行隨機對照分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在我院2019年2月至2020年6月診治的重癥急性胰腺炎患者中選出188例為研究對象，以隨機數字表法分為兩組，每組各94例。對照組，男50例，女44例，年齡29～77歲，平均（59.8±9.3）歲;發病到入院時間3～22 h，平均（13.9±3.4）h;致病原因：膽源性53例，暴飲暴食13例，酗酒28例。觀察組男52例，女42例，年齡26～78歲，平均（59.5±9.6）歲;發病到入院時間4～23h，平均（14.2±3.5）h;致病原因：膽源性55例，暴飲暴食12例，酗酒27例。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合《中國急性胰腺炎診治指南》中關于SAP的診斷標準者;②首次胰腺炎發病，發病后24 h內入院者;③無自身免疫系統疾病者;④簽署知情同意書者。排除標準：①合并心肝腎等嚴重臟器功能障礙者;②合并其他部位炎癥反應、感染類疾病者;③妊娠期、哺乳期患者;④過敏體質或對本研究藥物過敏者;⑤合并精神疾病或認知交流障礙者。

1.3 方法

①對照組：入院確診后立即禁食禁水，給予靜脈營養支持，應用質子泵抑制劑抑酸，糾正水電解質紊亂和酸堿失衡，同時給予抗感染治療，在此基礎上應用奧曲肽治療，選擇醋酸奧曲肽注射液（Novartis Pharma Schweiz AG，國藥準字H20090948，規格：1 mL∶0.1 mg），首先將0.1 mg奧曲肽與20 mL生理鹽水混合后給予患者靜脈推注，然后0.5 mg奧曲肽與50 mL生理鹽水混合后給予患者靜脈微量泵入，持續泵入24 h。②觀察組：在對照組的治療措施基礎上應用烏司他丁治療，選擇注射用烏司他?。◤V東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字H19990133，規格：1 mL∶5萬U）10萬U與250 mL生理鹽水混合后靜脈滴注，在2 h內靜滴完畢，每12小時用藥一次，根據患者的病情變化酌情調整用量。兩組患者均連續治療7 d。

1.4 觀察指標及評價標準

①療效判定[6]：在治療7 d后進行療效的評測，顯效：患者的生命體征平穩，腹痛、惡心嘔吐等癥狀完全消失，血淀粉酶和CT檢查顯示正常。有效：治療后患者的生命體征穩定，腹痛等癥狀大部分緩解，血淀粉酶和CT檢查結果趨近正常。無效：治療7 d后病情依然無明顯好轉，甚至惡化。②臨床癥狀消失時間：記錄兩組患者的腹痛、腹脹、腸鳴音消失時間以及首次排氣時間、血淀粉酶恢復正常時間。③血清炎癥因子水平：治療前、治療7 d后采集外周靜脈血標本，送檢驗科檢測白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、超敏C-反應蛋白（High sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平。④腸道屏障功能：治療前后采集外周靜脈血，去蛋白后檢測血漿D-乳酸水平。治療前后于晨起口服10 mL乳果糖/甘露醇溶液，然后收集6 h內的全部尿液，取20 mL尿液加入0.2 mg硫柳汞防腐處理后，于-20℃環境下保存，檢測尿乳果糖和甘露醇濃度，計算尿乳果糖/甘露醇（Lactulose/Mannitol，L/M）比值。⑤預后指標：統計兩組中發生急性呼吸窘迫綜合征（Acute respiratory distresssyndrome，ARDS）、多器官功能障礙綜合征（Multiple organ disfunction syndrome，MODS）的概率。

1.5 統計學方法

使用SPSS 24.0 軟件對數據進行分析，計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組的總有效率比較

觀察組患者的總有效率高于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組的臨床癥狀消失時間比較

觀察組患者的腹痛、腹脹、腸鳴音消失時間以及首次排氣時間、血淀粉酶恢復正常時間均短于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組的血清炎癥因子水平比較

治療7 d后的血清炎癥因子（IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP）水平比較觀察組均低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組的腸道屏障功能指標比較

治療后的血漿D-乳酸水平和尿L/M比值比較觀察組均低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組的MODS和ARDS發生率比較

MODS發生率和ARDS發生率比較，觀察組均低于對照組（P<0.05）。見表5。

3 討論

重癥急性胰腺炎（SAP）起病急，可導致胰腺以及周圍組織的炎癥腫脹、滲出、壞死等，常累及單個或多個器官組織損傷，如肝腎損傷等，嚴重時會出現多器官功能衰竭，危及生命安全[7]。臨床研究指出，SAP患者常常伴發嚴重感染和膿毒癥，而膿毒癥又易引起ARDS、MODS等嚴重并發癥，這是SAP患者致死的主要原因。膿毒癥導致患者的腸道屏障功能破壞，進一步致腸道細菌/內毒素的移位，這是引起MODS、ARDS的主要病理機制。

急性胰腺炎發病時，胰腺組織廣泛充血水腫，嚴重時出血壞死，大量炎癥因子和氧化因子釋放入血，引發炎癥因子的瀑布樣效應，并形成惡性循環，出現全身炎癥反應綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能衰竭等嚴重并發癥[8-10]。目前我國SAP患者的主要病因是膽石癥，其可導致胰管流出道北機械性或功能性梗阻，胰管內壓力升高，腺泡細胞內鈣離子升高，使得溶酶體被提前激活酶原，大量活化的胰酶消化自身腺體，大量炎癥因子滋生，損傷血管內皮細胞，增強血管通透性，進一步導致大量炎癥因子滲出，引發炎癥反應的瀑布樣效應，損傷胰腺和全身器官組織。因此，在重癥急性胰腺炎患者的治療中，加強炎癥反應控制，改善腸道屏障功能具有重要意義。

烏司他丁是從人尿中分離純化得來的糖蛋白，是一種蛋白酶抑制劑，其能抑制胰酶的活性。臨床研究發現烏司他丁能保護內皮細胞，預防SAP患者的肺腎功能損傷和胃腸道黏膜損傷，降低ARDS、MODS等嚴重并發癥發生率[11-12]。對于SAP患者，烏司他丁用藥后能快速抑制各種糖類、脂類、蛋白類的水解酶活性和胰島素分泌，防止炎性介質擴散，穩定細胞膜和溶酶體膜，調節細胞內外離子紊亂現象，減輕細胞和器官組織的損傷程度[13-14]。同時烏司他丁還能改善局部微循環，提高機體的血液灌注，預防血小板活化因子的釋放，促進胰腺組織正常功能恢復，使得血尿淀粉酶水平恢復正常，抑制過度炎癥反應。奧曲肽是人工合成的天然生長抑素類似物，其能抑制胃泌素、胰島素、胰高糖素、腸血管活性肽等胰腺內分泌激素的分泌，能通過抑制脂肪酶、淀粉酶、蛋白酶、胃酸等的分泌來降低胰腺自身消化作用，以避免病情惡化，促進腹痛等癥狀緩解。同時奧曲肽還具有一定的抗氧化應激作用，將奧曲肽與烏司他丁聯合起來應用能發揮協同作用機制，增強協同效應，促進炎癥反應控制，促進患者臨床癥狀緩解[15-17]。本結果顯示：觀察組的治療總有效率高于對照組，且觀察組的腹痛、腹脹、腸鳴音消失時間、首次排氣時間和血淀粉酶恢復正常時間均短于對照組（P<0.05），說明奧曲肽與烏司他丁的聯合應用能提高治療效果，促進患者早日康復。

臨床研究表明，IL-6、IL-8、TNF-α都是促炎性細胞因子，其與SAP的發病進展密切相關，IL-6由T淋巴細胞和巨噬細胞分泌，參與到機體抗感染免疫反應中，其能激活補體，產生黏附因子，使得淋巴細胞活化。IL-8由單核巨噬細胞分泌，能增加IL-6的分泌，使得趨化中性粒細胞遷移到靶器官，導致靶器官的炎性損傷。TNF-α則能介導胰腺和其他組織釋放多種炎性因子，進一步擴大炎癥反應，并能誘導白細胞趨化黏附。hs-CRP則是炎癥反應的重要指標，是急性炎癥和組織壞死的標志物，在機體早期感染時hs-CRP水平會迅速上升，靈敏度較高。本結果顯示，治療7 d后，觀察組的血清炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平明顯低于對照組（P<0.05）。

人體血液中的D-乳酸幾乎全部來自腸道，而D-乳酸只有在D-乳酸脫氫酶的催化下才能代謝，當腸道屏障功能受損，大量D-乳酸會經受損的腸黏膜進入血液循環中，導致血漿D-乳酸水平升高。尿L/M比值也是臨床上用來評價腸道屏障功能的重要指標。本次結果顯示，治療7 d后觀察組的血漿D-乳酸水平和尿L/M比值均低于對照組（P<0.05），且觀察組的ARDS、MODS發生率均低于對照組（P<0.05）;烏司他丁能抑制胰蛋白酶，穩定溶酶體膜，清除氧自由基，抑制炎性介質的釋放，緩解胰周組織的侵蝕，緩解過度的炎癥反應，減輕腸道細菌/內毒素的移位，減輕腸道屏障功能損傷，進而預防ARDS、MODS發生。

綜上所述，奧曲肽聯合烏司他丁在SAP患者治療中應用療效肯定，有助于促進炎癥反應控制，改善腸道屏障功能，促進患者康復。

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（收稿日期：2021-05-11）