分化型甲狀腺癌遠處轉移的相關危險因素分析

王振棟 馮培 黃九平 楊沛沛 錢林學

[摘要] 目的 探討分化型甲狀腺癌（DTC）遠處轉移的相關危險因素。 方法 回顧性分析1998年1月至2018年12月行手術治療的9201例甲狀腺癌患者的病歷資料，所有患者手術后病理結果均為分化型甲狀腺癌，其中發生遠處轉移37例，以4∶1的比例隨機抽取術后無遠處轉移的患者148例作為對照組。采用χ2、Student′s t檢驗及Logistic回歸分別行單因素和多因素分析，探討影響DTC遠處轉移的危險因素。 結果 單因素分析顯示，患者年齡、腫瘤直徑、癥狀、手術方式、組織學類型、甲狀腺外侵犯、AJCC分期及腫瘤位置比較，差異有統計學意義（P<0.05），其余因素均無統計學意義（P>0.05）;多因素Logistic回歸分析結果顯示，患者年齡、腫瘤直徑、組織學類型、多灶性、甲狀腺外侵犯和AJCC分期是獨立的危險因素，即與遠處轉移顯著相關。 結論 患者年齡、腫瘤直徑、組織學類型、多灶性、甲狀腺外侵犯和AJCC分期是DTC遠處轉移的確切危險因素。

[關鍵詞] 分化型甲狀腺癌;術后;遠處轉移;危險因素

[中圖分類號] R736.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）36-0001-04

Analysis of risk factors for distant metastasis of differentiated thyroid cancer

WANG Zhendong1， 2? ?FENG Pei3? ?HUANG Jiuping4? ?YANG Peipei1? ?QIAN Linxue1

1.Department of Ultrasound， Beijing Friendship Hospital， Capital Medical University，Beijing? ?100050， China; 2.Department of Interventional Ultrasound， First Medical Center of Chinese PLA General Hospital， Beijing? ?100853， China;3.Department of Radiological Diagnostics， PLA Rocket Force Characteristic Medical Center， Beijing? ?100088，China; 4.Department of Ultrasound， Peking University Third Hospital， Beijing? ?100083，China

[Abstract] Objective To investigate the risk factors for distant metastasis of differentiated thyroid cancer （DTC）. Methods A retrospective analysis of the medical records of 9201 patients with thyroid cancer who underwent surgical treatment from January 1998 to December 2018 was conducted. The pathological results of all patients after surgery showed differentiated thyroid cancer. Among them， 37 patients had distant metastases. The 148 patients without distant metastases after operation were randomly selected at a ratio of 4：1 as the control group. χ2 Student′s t test and Logistic regression were used to perform univariate-and multivariate analyses to explore the risk factors for distant metastasis of DTC. Results Univariate analysis showed that age，tumor diameter， symptoms， surgical methods， histological type， extrathyroidal invasion， AJCC staging， and tumor location were statistically significant（P<0.05）， and the other factors were not statistically significant（P>0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that age， tumor diameter， histological type， multifocality， extrathyroidal invasion and AJCC staging were independent risk factors， which were significantly related to distant metastasis. Conclusion Patient age，tumor diameter，histological type， multifocality， extrathyroidal invasion and AJCC staging are the exact risk factors for distant metastasis of DTC.

[Key words] Differentiated thyroid cancer; Postoperative; Distant metastasis; Risk factors

甲狀腺癌是臨床最常見的內分泌惡性腫瘤，近些年的國內外數據均表明甲狀腺癌的新發病率顯著增加，躍居發病率增長最迅速的惡性腫瘤之一。由甲狀腺濾泡細胞引起的分化型甲狀腺癌（Differentiated thyroid cancer，DTC）是所有甲狀腺癌中最常見的類型（>90%）[1]。乳頭狀甲狀腺癌（Papillary thyroid carcinoma，PTC）占所有病例的80%，濾泡性甲狀腺癌（Follicular thyroid carcinoma，FTC）占所有病例的10%～20%[2]。在最近幾十年中，盡管DTC的發病率有所增加，但其死亡率仍基本保持在每10萬人0.5的水平[2-3]。少數DTC患者術后發生遠處轉移（Distant metastases，DM），并且遠處轉移與不良預后有關，遠處轉移是甲狀腺癌死亡率最高的危險因素之一[4-5]。遠處轉移常見于骨、肺、腦、縱膈、肝等，嚴重的影響患者的生活質量及生存率。考慮到甲狀腺癌的異質性，本研究的主要目標是探討分化型甲狀腺癌遠處轉移的潛在危險因素，以最大程度地減少低風險患者的過度治療，同時對高風險患者實施適當的干預并密切監測，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析1998年1月至2018年12月在中國人民解放軍總醫院進行手術的分化型甲狀腺癌（乳頭狀癌和濾泡性癌）患者9201例，術前AJCC分期為Ⅰ～Ⅳ期。分化型甲狀腺癌的分期是根據2017年美國癌癥聯合委員會指南（AJCC，第8版）[6]。由于術后無遠處轉移的患者數量與遠處轉移的患者數量之間存在顯著差異，因此筆者以4∶1的比例隨機抽取無遠處轉移的患者。遠處轉移組37例，其中男16例，女21例，年齡27～78歲，平均（55.86±1.68）歲;無轉移組148例，其中男48例，女100例，年齡20～70歲，平均（41.60±0.86）歲。

1.2 方法

回顧分析患者的臨床資料，對所有觀察指標進行量化賦值，分別進行單因素和多因素Logistic回歸分析。

1.3 觀察指標及評價標準

從研究患者的病歷記錄中提取觀察指標，包括手術時的年齡、性別、是否有癥狀（咳嗽、聲音嘶啞、吞咽困難、體重減輕、可觸及腫塊）、手術方式（甲狀腺全部切除術、甲狀腺次全切除術或甲狀腺腺葉切除術）、AJCC分期、是否清掃頸部淋巴結以及有無淋巴結轉移。

從術后病理結果中提取指標，包括原發腫瘤的組織學類型（乳頭狀甲狀腺癌或濾泡性甲狀腺癌）、位置（右側、左側、峽部、雙側）、多灶或孤立性病灶、是否發生甲狀腺外侵犯（External thyroid extension，ETE）、伴隨的甲狀腺疾病（例如結節性甲狀腺腫、淋巴細胞性甲狀腺炎等）及腫瘤直徑。甲狀腺外侵犯定義為原發性腫瘤向甲狀腺外進展并侵犯周圍結構（肌層、氣管、食管、神經及血管等）[7]。

術后通常每6～12個月進行一次隨訪檢查。相關的術后隨訪數據來自電子病歷，包括觸診頸部、頸部超聲、全身掃描（Whole body scan，WBS）、磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）、計算機斷層掃描（Computed tomography，CT）、18F-氟脫氧葡萄糖-正電子發射斷層掃描（18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography，FDG-PET）和單光子發射CT（Single-photon emission CT，SPET）。術后的并發癥包括聲音嘶啞、飲水嗆咳、疼痛、吞咽困難和低鈣血癥。

1.4 統計學方法

使用SPSS統計軟件version 19（IBM，Armonk，NY，USA）進行統計分析。采用χ2檢驗、Logistic回歸分別行單因素和多因素分析，比較遠處轉移組與非轉移組的差異，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 單因素分析

遠處轉移組和非轉移組的平均年齡分別為（55.86±1.68）歲和（41.60±0.86）歲（P<0.001）;原發灶率的平均直徑分別為（2.78±0.34）cm和（0.92±0.05）cm（P<0.001）。遠處轉移組和非轉移組的男女比例分別為1∶1.31和1∶2.08。在遠處轉移組中，有癥狀的患者少于無癥狀的患者。遠處轉移組中的大多數患者為甲狀腺全部切除，而非轉移組中的患者大多為甲狀腺部分切除。病理類型方面，遠處轉移組中濾泡型甲狀腺癌（FTC）患者多于非轉移組。與非轉移組相比，遠處轉移組中甲狀腺外侵犯的發生率更高（P<0.001）。AJCC分期方面，遠處轉移組有24例（64.86%）患者處于Ⅱ～IV期疾病，而非轉移組患者更多處于Ⅰ期疾病。在遠處轉移組中雙側原發性DTC[甲狀腺的左葉、峽部和（或）右葉]比非轉移組更為常見。見表1。

單因素分析顯示，患者年齡、腫瘤直徑、癥狀、手術方式、組織學類型、多灶性、甲狀腺外侵犯、AJCC分期及腫瘤位置比較，差異有統計學意義（P<0.05）;其余因素比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。

2.2 量化賦值

對所有觀察指標進行量化賦值。見表2～3。

2.3 多因素分析

筆者對上述有意義的單因素指標進行Logistic回歸分析，從中找出預測分化型甲狀腺癌遠處轉移的危險因素。結果表明，患者年齡、腫瘤直徑、組織學類型、多灶性、甲狀腺外侵犯和AJCC分期是獨立的危險因素，即與遠處轉移顯著相關。見表4。

3 討論

分化型甲狀腺癌是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，遠處轉移是患者預后不良的主要原因。如果未及早發現遠處轉移，那么未接受進一步治療患者的死亡率要比那些接受進一步治療的患者高得多。Lee等[8]報道，在出現遠處轉移時，實現DTC的完全局部控制與良好的預后相關。這些發現促使建立遠處轉移與危險因素的相關性，以及時有效的干預和治療。在這項研究中，筆者通過與對照組進行了數年的隨訪比較，確定與DTC遠處轉移相關的危險因素。

遠處轉移組的中位年齡顯著高于非轉移組，這一趨勢此前曾被報道過多次[7-10]。老年人中DTC的特征是預后較差[4]。遠處轉移組腫瘤中直徑為（2.78±0.34）cm，非轉移組為（0.92±0.05）cm，此差異在單變量分析中具有顯著性。腫瘤的大小反映了腫瘤的生長活性，正如大部分的研究表明，腫瘤越大，發生侵襲性生物學行為的可能性越大。在AJCC分期方面，本研究中，有24例（64.86%）遠處轉移患者傾向于Ⅱ～Ⅳ期疾病，而沒有遠處轉移的患者則更可能患有Ⅰ期疾病。據報道，無論淋巴結狀況如何，原發腫瘤直徑≥4 cm的患者比腫瘤小的患者高一期[6]。大多數研究發現，男性身份對DTC患者的預后有不良影響[4]。

其他研究也發現，濾泡性甲狀腺癌是遠處轉移患者中最常見的組織學類型[9]。一些研究報告稱，濾泡性甲狀腺癌和遠處轉移之間關聯的主要機制是缺氧誘導的因子1α（HIF-1α）表達，其在轉移過程中起關鍵作用[10-11]。腫瘤缺氧促進血管生成介質并誘導HIF-1α。Jain等[12]發現FIF中HIF-1α的表達要強于乳頭狀甲狀腺癌，這說明濾泡性甲狀腺癌比乳頭狀甲狀腺癌更具侵略性。此外，據報道HIF-1α表達與UICC腫瘤分期顯著相關[13-14]。

超聲篩查在甲狀腺癌，特別是低風險小腫瘤的過度診斷中起著至關重要的作用[11]。CT對人體有輻射，但當甲狀腺結節病灶較大、周圍軟組織侵犯及遠處轉移時，CT在評估結節整體及周圍方面優于超聲檢查。有研究報道高b值磁共振加權成像對甲狀腺微小乳頭狀癌有一定診斷價值，但磁共振價格昂貴、檢查時間較長。超聲檢查具有無輻射、簡便、經濟等優點，美國甲狀腺協會在頸部甲狀腺檢查首先推薦超聲檢查。本研究中，探討入院時患者的癥狀，發現有癥狀的遠處轉移患者多于無癥狀的。另外，大多數遠處轉移患者采用甲狀腺全部切除的手術方式。相反，無轉移的患者更多采用甲狀腺次全切除術。筆者還發現轉移患者的原發灶更有可能是雙側或多灶性的。在以往的研究中，單因素或多因素分析也發現這些預后因素與遠處轉移之間存在關聯[8-9]。

據報道，乳頭狀甲狀腺癌合并遠處轉移患者原發灶的甲狀腺外侵犯與預后不良有關[7]。本研究中，與非轉移組相比，遠處轉移組中發生甲狀腺外侵犯的幾率更高，并且外侵犯患者存在遠處轉移的高風險（OR，15.27）。據報道，甲狀腺外侵犯是DTC患者頸淋巴結轉移的預測因子[12]。此外，一些研究表明，肉眼可見的甲狀腺外侵犯伴直徑>1 cm的原發性腫瘤可能與預后不良有關，例如較高的復發率[15]。腫瘤的大小反映腫瘤的生長活性，正如大部分的研究表明，腫瘤越大，發生侵襲性生物學行為的可能性越大。原發腫瘤的大小確實是遠處轉移的獨立危險因素，正如其他研究報道[16]。

由于發生遠處轉移的分化型甲狀腺癌很少見，在本研究中，盡管筆者收集盡可能多的有效數據，但患者還是很少。從實用的角度來看，遠處轉移是一種嚴重的不良事件。此外，超聲對甲狀腺外侵犯評估可以提供有用的術前信息[17]。高分辨率超聲檢查尤為重要，主要聲像圖表現有結節邊緣、甲狀腺被膜連續性是否中斷、是否侵犯周圍結構等。

綜上所述，患者年齡、腫瘤直徑、組織學類型、多灶性、甲狀腺外侵犯和AJCC分期是分化型甲狀腺癌遠處轉移的確切危險因素。

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（收稿日期：2021-07-16）