甘肅省急性白血病患者氣單胞菌腸外感染4例報告

張雯潔 張啟科 魏小芳 馮友繁

（甘肅省人民醫院血液科，甘肅 蘭州 730000）

氣單胞菌在水生環境中普遍存在，是一種人-獸-魚共患的條件致病菌。該細菌導致人類疾病的病例少見，目前國內報道的氣單胞菌感染多見于腸道內感染。甘肅省人民醫院血液科自2013—2020年收治了4例急性白血病合并氣單胞菌感染患者，我們對其臨床特征和分離菌株的耐藥特點進行了分析，報告如下。

1 病歷簡介

病例1.患者男，26歲，主因“費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病（Ph+ALL）1個月，發熱3 d”，于2013年11月11日入院，患者在院外應用地塞米松治療20余天，體溫最高39 ℃，呈馳張熱，無咳嗽、咳痰，無腹痛、腹瀉。血常規：白細胞0.3×109/L,中性粒細胞0.102,淋巴細胞0.813,降鈣素原（PCT）5.8 ng/mL。入院當天行血培養及藥敏，給予亞胺培南-西司他丁鈉聯合氟康唑抗感染治療，患者體溫無明顯下降，并于11月14日出現腿部和臀部腫脹疼痛、皮膚破潰。給予清創換藥，經驗性聯用萬古霉素抗感染，11月16日血培養結果為嗜水氣單胞菌，對亞胺培南敏感。維持原方案治療。2 d后患者突發呼吸循環衰竭，因感染性休克死亡。患者從發熱至氣單胞菌血流感染診斷的時間為9 d。

病例2.患者男，44歲，因“急性髓系白血病異基因移植術后2年、白細胞減少半個月”于2014年7月21日入院。患者移植術后長期使用免疫抑制劑他克莫司及潑尼松。入院后血常規：白細胞計數 0.9×109/L,中性粒細胞0.147,PCT 0.9 ng/mL,復查骨髓細胞形態學顯示急性粒細胞白血病復發。入院后1 d患者出現發熱，體溫40.1 ℃，伴輕微咳嗽，無咳痰，無腹痛、腹瀉，肺部CT未見明顯異常。行血培養，經驗性給予亞胺培南-西司他丁鈉聯合氟康唑抗感染，2 d后患者出現雙下肢疼痛，肌肉腫脹，皮膚水皰、破潰，7月27日血培養結果為嗜水氣單胞菌，對亞胺培南敏感，繼續原方案抗感染，并加強局部換藥，患者間斷性發熱，于7月29日因感染性休克死亡。患者從發熱至氣單胞菌血流感染診斷的時間為6 d。

病例3.患者男，20歲，“早期前體T細胞急性淋巴細胞白血病確診并治療6個月余”，因需再治療而于2017年9月9日入院。給予高劑量CVAD(B)方案化療后患者出現四度骨髓抑制，9月20日發熱，體溫39 ℃。血常規：白細胞計數0.6×109/L，PCT 3.8 ng/mL，曲霉菌半乳甘露聚糖定量（GM試驗）0.76 μg/L，1-3-β-D葡聚糖（G試驗）281.5 pg/mL。行血培養，給予亞胺培南-西司他丁鈉聯合伏立康唑經驗性抗感染治療。2 d后患者出現雙下肢皮膚紅腫疼痛。復查血常規：白細胞計數0.1×109/L,血小板13×109/L,下肢超聲示右側小腿肌間、左側大腿肌間無回聲。聯用萬古霉素抗感染，局部涂抹多黏菌素，但皮膚腫脹、疼痛加重，考慮骨筋膜室綜合征。因患者血小板極低，無法行局部切開引流或截肢手術，9月24日患者呼吸減慢、血壓下降后自動出院，于次日凌晨死亡，9月29日血培養回報：維隆氣單胞菌，對亞胺培南耐藥。患者從發熱至氣單胞菌血流感染診斷的時間為10 d。

病例4.患者男，43歲，因“發熱、咳嗽伴下肢腫痛2 d，發現白細胞增多1 d”于2020年10月14日入院，右下肢皮膚紅腫伴疼痛（見圖1，見封三），無消化道癥狀。血常規：白細胞計數17.9×109/L,中性粒細胞0.047,單核細胞0.546,淋巴細胞0.387,血紅蛋白63 g/L, 血小板21×109/L，PCT 1.1 ng/mL，G和GM試驗結果正常，骨髓細胞形態學示急性粒細胞白血病M2型。入院當天行血培養，給予哌拉西林-他唑巴坦經驗性抗感染治療，10月18日血培養結果示嗜水氣單胞菌，對莫西沙星敏感。對分離的嗜水氣單胞菌進行全基因組測序，檢測出lip、hlyA、fla、alt等毒力基因及arnA、crp、tet（E）、cphA2等耐藥基因。患者經去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷（IA方案）化療，莫西沙星抗感染，體溫逐漸下降，腿部腫脹及疼痛感逐漸緩解，安全度過粒細胞缺乏期。患者從發熱至氣單胞菌血流感染診斷的時間為7 d。

4例患者藥敏結果見表1。

表1 4例患者血培養氣單胞菌種類及藥敏結果

2 討 論

氣單胞菌為革蘭氏陰性（G-）菌，兼性厭氧，主要存在于水生系統，對人類、水棲類動物均可致病[1]，其中與人類致病相關的氣單胞菌主要有4種：嗜水氣單胞菌、溫和氣單胞菌、豚鼠氣單胞菌及維隆氣單胞菌。氣單胞菌可產生多種致病性蛋白質，包括外毒素、胞外蛋白酶、溶血素、脂肪酶、黏附素、甘氨酸、菌毛、腸毒素和其他各種酶[2]，常使免疫力低下者致病，亦可見于免疫力正常的患者，主要依靠細菌培養及鑒定確診。患者多因攝入受污染的水產或飲用水而感染，表現為急性胃腸炎（腹瀉次數>3次/d）及慢性胃腸炎（持續腹瀉>14 d），好發于任何年齡階段[3]，而腸外癥狀以皮膚或軟組織感染(如蜂窩織炎、筋膜炎)最為常見，還可以引起膽囊炎，腹膜炎，眼、關節、肺部感染，甚至血流感染導致膿毒癥；還有腸外嗜水氣單胞菌感染患者出現陰莖海綿體壞死、壞死性筋膜炎并發膿毒癥和骨髓炎、骨關節病等的報道[4-5]。

在血液系統惡性腫瘤中，急性髓系白血病是氣單胞菌感染最常見的潛在疾病，其次是骨髓增生異常綜合征和非霍奇金淋巴瘤[6]。急性白血病患者因化療或骨髓移植，免疫功能明顯降低，細胞毒藥物化療損傷消化道黏膜，細菌更易經消化道入血而引起感染。白血病和伴隨化療是醫院獲得性氣單胞菌感染的高危因素。張路等[7]回顧性分析了1994-2014年北京協和醫院以及同期PubMed、Medline數據庫和中文文獻報道的共15例急性白血病患者的臨床資料，多數患者發熱時出現中性粒細胞減少，最常見的表現為下肢感染(66.7%)。盡管采用了經驗性抗生素治療，但病死率仍高達80%，死亡患者中下肢感染和感染性休克的發生率顯著高于未死亡患者[8]。

氣單胞菌黏附上皮細胞后產生多種強毒性因子，破壞宿主上皮屏障，損害免疫細胞。致病涉及多種毒力基因，包括III型分泌系統（aopP、aexT、ascF-G和ascV等基因）、外毒素（act、ast、alt、hlyA和aerA等基因）、侵襲力相關的黏附分子（tapA基因）、胞外酶（gcat、ahyB、exu、lip、eprCAI、Ser等基因）、鞭毛（fla和laf基因）。李淑妃等[9]通過對氣單胞菌的毒力基因進行檢測，發現腸道內外菌種攜帶的毒力基因譜存在差異，腸道內感染的預后要明顯優于腸道外。氣單胞菌通常對G-桿菌有效的大部分抗生素都敏感。各個研究也觀察到不斷增加的對抗菌藥物的耐藥性主要取決于氣單胞菌的菌種、來源和分離的國家及地區[10]。方海英等[11]對浙江地區2001-2011年間分離出的304株氣單胞菌屬進行了臨床特征及耐藥性的分析，標本來源于血（31.6%）、痰（22.7%）、膽汁（14.5%）等，對氨芐西林、氨芐西林-舒巴坦、頭孢唑林、阿莫西林-克拉維酸和四環素耐藥率均>50%，對亞胺培南的耐藥率在6.1%～13%。盧蘭芬等[12]分析了廣東地區分離出的嗜水氣單胞菌112株，對頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢呋辛耐藥率分別為21.4%、27.3%和25.0%，對亞胺培南的敏感率87.5%。目前，其對β-內酰胺類藥物耐藥機制主要是細菌產超廣譜β-內酰胺酶和頭孢菌素酶[13]；對喹諾酮類藥物耐藥機制主要是由于DNA旋回酶gyrA基因或拓撲異構酶IV的parC基因突變所致[14]。

本組資料中的4例均為男性急性白血病患者，在夏秋季發病，病程中中性粒細胞缺乏，合并下肢皮膚軟組織及血流感染，2017年病例培養出維隆氣單胞菌及2020年病例培養出的嗜水氣單胞菌均對亞胺培南耐藥。其中3例患者快速進展為感染性休克，最終死亡；1例患者在應用敏感性抗生素抗感染治療后最終存活。我省地處我國西北地區，水產較少，4例患者明確無水產品接觸史，亦無皮膚破損引起的外源性感染，所以在發病初期易被誤認為球菌導致皮膚及軟組織感染。我院2013年及2014年病例均對亞胺培南敏感，但患者最終結局還是死亡，這與患者皮膚感染導致感染性休克有關，故不可輕視該菌對于粒細胞缺乏及免疫功能低下患者的致病性，如不能及時有效地治療，病死率極高，一旦出現肢體壞死性筋膜炎或骨筋膜室綜合征，是否應該積極進行截肢或切開引流等外科手術治療尚未有定論[9]，但現實條件下，患者往往因合并血小板減少而使手術難以實施。據文獻報道，該類患者發熱至氣單胞菌血流感染診斷的中位時間3 d(2～7 d)[15]。提高早期氣單胞菌的診斷率、根據藥敏結果給予抗感染治療對預后至關重要。對于合并白血病、有感染征象的患者，要快速通過患者的免疫狀態、臨床表現等考慮到該菌感染的可能，尤其是出現下肢感染癥狀時需提高警惕。雖然氣單胞菌對氨基糖甙類、喹諾酮類、第三代頭孢及碳青霉烯類均有一定程度的耐藥，但仍需經驗性應用，若療效不佳，必要時還可聯合其他類抗生素，以盡早控制感染，搶救生命[16]。