右旋氯胺酮的藥理學特征及其與阿片類藥物聯合應用的研究進展

陳小紅（綜述） 李萌萌 解 群（審校）

（解放軍總醫院第四醫學中心，錦州醫科大學解放軍總醫院第四醫學中心研究生培養基地；北京 100048）

右旋氯胺酮，亦稱艾司氯胺酮，是氯胺酮的同分異構體，與氯胺酮相比，具有鎮靜、鎮痛作用更強，呼吸抑制作用小，消除半衰期短，蘇醒快的臨床優勢，使用后患者較少發生精神激動和夢幻等不良反應[1]。臨床研究還提示，右旋氯胺酮具有神經保護作用[2]。目前的外科快速康復理念的目標之一就是應用聯合鎮痛的方法控制圍術期疼痛，盡可能減少阿片類藥物的不良反應[3]。右旋氯胺酮是圍術期鎮痛的極佳選擇，且在歐美國家已廣泛應用。目前該藥物在國內上市，其臨床應用有待進一步探索。現將右旋氯胺酮的藥理學特點及圍術期與阿片類藥物聯合應用的研究進展綜述如下。

1 右旋氯胺酮的藥理學特性

1.1 鎮痛作用機制 右旋氯胺酮的作用機制與氯胺酮類似，主要作用于N-甲基-D天冬氨酸(NMDA)受體[1]，非競爭性抑制谷氨酸對該受體的激活，減弱神經元的興奮性，發揮鎮靜、鎮痛作用。盡管右旋氯胺酮的鎮痛特性主要取決于NMDA受體的拮抗作用，但該藥與阿片類藥物、膽堿能受體、腎上腺素能受體、多巴胺受體和5-羥色胺受體相互作用也產生一定的鎮痛效果。電生理學研究表明，氯胺酮麻醉期間獨特的“分離麻醉”作用源于右旋氯胺酮，而右旋氯胺酮則是通過影響疼痛中樞神經反射過程來減弱對疼痛刺激的整體感知，對疼痛引起的不愉快的情感體驗和疼痛強度有不同的影響[4]，其對情緒性疼痛感知的影響更大。同時，右旋氯胺酮對不同類型疼痛影響的途徑亦有差異。對急性疼痛的鎮痛作用是由血漿濃度驅動，表現為開-關效應，即抑制NMDA受體，并激活參與急性疼痛處理的其他受體系統（如阿片受體）；而對慢性疼痛則可能是通過上調NMDA受體的長期脫敏或通過恢復/激活疼痛感覺系統的抑制控制起到鎮痛作用[5]。右旋氯胺酮與NMDA受體的親和力是左旋氯胺酮的4倍，是氯胺酮的2倍；對阿片μ受體的親和力，右旋氯胺酮是左旋氯胺酮的4倍，其臨床麻醉的鎮痛效能是氯胺酮的2倍；在達到相同鎮痛效能的前提下，所用劑量僅為氯胺酮的一半，其藥物不良反應亦隨之減少[6]。

1.2 藥代動力學特性 氯胺酮是兩種對映體—右旋和左旋氯胺酮的消旋體，而兩種對映體的藥理特性有顯著差異。與左旋氯胺酮相比，右旋氯胺酮清除率更快，麻醉效能更強[6]。右旋氯胺酮和氯胺酮達到指定血藥濃度所需藥量分別為（271±80）mg和（409±75）mg（P<0.05）；右旋氯胺酮的血漿清除率 [（26.3±3.5）mL·kg-1·min-1]與氯胺酮 [（14.8±1.7）mL·kg-1·min-1,P<0.05]和左旋氯胺酮 [（13.8±1.3）mL·kg-1·min-1]相比顯著提高[7]，提示右旋氯胺酮代謝更快。右旋氯胺酮分布半衰期與氯胺酮沒有區別，起效和作用時間與氯胺酮近似，且右旋氯胺酮的生物利用度較高。另外，給予右旋氯胺酮，其血漿清除率明顯高于消旋體氯胺酮中右旋氯胺酮的清除率，提示左旋氯胺酮對右旋氯胺酮的代謝有一定影響，這一結果意義重大，強調使用右旋對映體的右旋氯胺酮更為合理[7]。

1.3 右旋氯胺酮的安全性 右旋氯胺酮起效快，是具有鎮痛作用的理想全身麻醉用藥。與以往氯胺酮相比，小劑量的右旋氯胺酮即可達到滿意的麻醉效果，具有呼吸抑制風險低，同時擴張支氣管，明顯減少阿片類藥物用量，術后惡心、嘔吐發生率低等優勢。在右旋氯胺酮的急性毒性及藥物暴露相關研究中，通過對比格（Beagle）犬單次靜脈注射右旋氯胺酮和鹽酸氯胺酮，觀察不同劑量下動物出現鎮靜、鎮痛等麻醉狀態的情況與急性中毒反應，發現，兩種藥物對Beagle犬麻醉狀態及近似致死劑量范圍相似，所出現的毒性反應也基本相同，藥代動力學參數消除半衰期（t1/2z）等主要指標也隨著用藥劑量的增加而增加，趨勢基本一致[8]。由于右旋氯胺酮的麻醉效價為氯胺酮的2倍，臨床應用中小劑量右旋氯胺酮即可達到滿意的鎮痛效果，藥物使用安全性增加[8]。

1.4 右旋氯胺酮的神經保護作用 大量證據表明，谷氨酸和部分興奮性氨基酸與腦缺血缺氧后神經元的選擇性死亡相關。谷氨酸是中樞神經系統的興奮性神經遞質，有3種離子型受體，分別為NMDA受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑啉丙酸（AMPA受體）和海藻酸鈉。腦缺血后能量耗竭導致突觸釋放谷氨酸增加，細胞再攝取減少，導致谷氨酸及其受體積累，相互作用后引起多種病理過程，如細胞內鈉/鈣離子內流、細胞腫脹及酶類激活，這些過程促使蛋白質、脂質及核酸分解，引起神經元死亡。因此，抑制NMDA受體激活可減少神經元凋亡。右旋氯胺酮與NMDA受體親和力高，可非競爭性地對抗谷氨酸等NMDA激動劑的作用，理論上在體內具有一定的神經保護能力[2]。但臨床應用右旋氯胺酮在神經保護作用上的研究尚未見報道。

2 右旋氯胺酮臨床應用進展

2.1 右旋氯胺酮在成年患者臨床麻醉中的應用研究 臨床常用麻醉藥物對循環系統均有一定抑制作用，而右旋氯胺酮對循環系統有輕微的興奮作用，常引起血壓、心率輕度上升，因而可在高齡、燒傷患者等循環功能不全或低血容量患者的圍術期應用。麻醉過程中，右旋氯胺酮、阿片類藥物、肌松藥及苯二氮 類藥物聯合應用，可補償其他麻醉藥物所產生的循環抑制，其鎮痛作用也可使阿片類藥物用量減少，進而減少其不良反應（如術后惡心、嘔吐）的發生率；同時，右旋氯胺酮的不良反應（如幻覺、噩夢）在輔以苯二氮 類藥物后明顯減少，圍術期麻醉質量提高。右旋氯胺酮亦可應用于無痛胃腸鏡，減少丙泊酚用量，患者蘇醒時間更快。

燒傷患者在治療過程中常面臨多次清創換藥，隨著換藥次數的增加，患者對阿片類藥物的需求也相應增加，其不良反應更為顯著。右旋氯胺酮在亞麻醉劑量和重復給藥時能有效控制疼痛，并有一定的鎮靜作用，且無明顯呼吸抑制，可防止患者發生痛覺過敏[9]。右旋氯胺酮還是剖宮產手術中妊娠高血壓綜合征昏迷、血小板減少、脊柱畸形、椎管內麻醉禁忌證或椎管內麻醉失敗患者較為安全的麻醉用藥；經靜脈注射后，鎮痛作用起效迅速，對胎兒影響小，可作為全身麻醉藥物使用，也可作為椎管內鎮痛不全的補償用藥，而且產婦蘇醒后鎮痛時間長，不良反應小，患者循環更平穩，安全性更好。

2.2 右旋氯胺酮用于兒童麻醉的臨床研究 國外文獻報道，右旋氯胺酮用于兒童，可經口服、靜脈注射、肌內注射、經鼻黏膜吸收及直腸給藥，在麻醉誘導和維持階段均可發揮良好的麻醉作用；圍術期聯合應用鎮靜、鎮痛藥物，如咪達唑侖等，可減少其他藥物使用量，且術后蘇醒迅速，殘留鎮痛作用明顯減輕患兒的蘇醒后躁動[10]；右旋氯胺酮不具有神經毒性，臨床所用制劑不含防腐劑，是安全的椎管內麻醉藥物。因右旋氯胺酮用藥劑量明顯低于氯胺酮，兒童用藥量更低，不良反應風險也顯著降低[11]；右旋氯胺酮聯合神經阻滯用于兒童，優于神經阻滯聯合全身麻醉，并發癥顯著減少[12]。

2.3 右旋氯胺酮的抗抑郁作用 近年來研究發現，應用氯胺酮治療抑郁癥也有不錯的前景，其抗抑郁作用的機制可能為非特異性地拮抗NMDA受體，選擇性拮抗NMDA受體亞單位2B（NR2B）受體，抑制真核細胞延伸因子2（eEF2）激酶磷酸化，增加腦源性神經營養因子（BDNF）和原肌球蛋白受體激酶B（TrKB）的表達，以及氯胺酮代謝產物R-羥基去甲氯胺酮（R-HNK）的聯合作用[13]。右旋氯胺酮對NMDA受體的親和力比氯胺酮高，鎮痛鎮靜作用更強，臨床應用也顯示具有明顯的抗抑郁作用，并可能在短期內預防自殺行為。回顧性研究發現，0.25 mg/kg右旋氯胺酮用于難治性抑郁癥（TRD）患者，抗抑郁作用顯著[14]。另外，抑郁癥患者靜脈用藥較為困難，經鼻黏膜給藥可起到較好的作用。臨床證據表明，鼻內給予右旋氯胺酮的抗抑郁作用顯著，已被美國食品和藥物管理局（FDA）授予為“突破性治療”[15]。采用右旋氯胺酮治療抑郁癥可能的臨床不良反應為短暫的血壓升高，輕度和短暫的精神癥狀。自2018年以來，在ClinicalTrials.gov網站上就有14項右旋氯胺酮治療抑郁癥的臨床研究，包含13項鼻腔內給藥和1項靜脈給藥的臨床研究，其中，2項研究集中于右旋氯胺酮在TRD治療中的長期安全性和有效性；4項集中于快速降低成人和兒童重度抑郁患者的自殺意念，1項關注單劑量和重復服用右旋氯胺酮對研究對象道路駕駛的影響。這些研究結果將有助于了解右旋氯胺酮治療抑郁癥的有效性和安全性[13]。

圍術期使用右旋氯胺酮患者術后精神狀態及情緒明顯改善[16]，推測與皮質-紋狀體-丘腦反饋回路和多巴胺能通路之間的相互作用有關，情緒改善可能在疼痛控制中發揮作用[4，17]。

3 右旋氯胺酮與阿片類藥物聯合應用的相關研究

與氯胺酮相比，右旋氯胺酮具有更完善的鎮靜、鎮痛作用，且不良反應少，臨床應用更為廣泛。除單獨使用外，國外大量臨床研究還關注其與阿片類藥物的聯合應用。

3.1 與阿片類藥物聯合應用的必要性 圍術期疼痛管理不完善，可能引起手術損傷后患者的痛覺過敏（由傷害性刺激引起的異常劇烈疼痛）和超敏反應（由非痛性刺激引起的疼痛），其生理學機制與外周和（或）中樞神經系統痛覺敏化有關。在疼痛門診就診的患者中，20%的慢性疼痛患者源于手術創傷[18]，而圍術期阿片類藥物的使用已被證實可引起患者痛覺過敏和超敏的發生，該問題已引起廣泛關注[19]。

阿片受體激動劑可發揮較強的鎮痛作用，還可誘導傷害性通路中突觸傳遞的長時程增強（LTP）[20]，引起痛覺過敏。LTP的誘導以突觸后機制為主，包括NMDA受體和AMPA受體激活。氯胺酮是非競爭性NMDA受體拮抗劑，可阻斷中樞和外周神經系統中NMDA受體[21-23]。實驗研究表明，右旋氯胺酮可減輕中樞致敏和痛覺過敏，降低術后患者對阿片類藥物的耐受性[24-25]。對術前未使用過阿片類藥物的患者，術中使用亞麻醉劑量的氯胺酮可減少阿片類藥物的消耗和疼痛[24-25]。右旋氯胺酮作為氯胺酮的同分異構體，較氯胺酮具有更強的鎮痛效果和更少的不良反應，右旋氯胺酮聯合給藥預防阿片類藥物急性耐受和痛覺過敏的臨床研究將為患者圍術期疼痛的管理帶來幫助。

3.2 與阿片類藥物聯合應用的研究現狀 國外已有臨床研究證實，右旋氯胺酮聯合阿片類藥物在已經產生痛覺過敏的患者中使用，可減少術后嗎啡用量[24]。一項前瞻性隨機雙盲研究中，接受前列腺根治術的28例患者術后靜脈應用嗎啡鎮痛，術中單次給予右旋氯胺酮（100 μg/kg）及術后連續輸注右旋氯胺酮2 μg·kg-1·min-1組患者與術中給予生理鹽水組比較，術后48 h嗎啡消耗量可減少34%，且靜息疼痛評分更低[26]。在腹部手術及心臟手術圍術期應用右旋氯胺酮均可顯著減少術后阿片類藥物的使用量，且右旋氯胺酮組術后鎮痛效果更好，無精神類不良事件發生，術后惡心、嘔吐的發生率也明顯降低[17]。對右旋氯胺酮、可樂定與瑞芬太尼的研究中發現，阿片類物質激活NMDA受體系統可誘導痛覺過敏的產生，瑞芬太尼與右旋氯胺酮聯合應用明顯減少術后對阿片類藥物的需求。

盡管有不少臨床研究證實，右旋氯胺酮可預防阿片類藥物急性耐受和痛覺過敏，但Ithnin等[27]報道，在婦科手術圍術期應用右旋氯胺酮，對患者阿片耐受和痛覺過敏未見明顯效果，考慮與術中右旋氯胺酮應用劑量、輸注時間、樣本量等相關。

圍術期與阿片類藥物聯合應用能否作為降低圍術期阿片藥物用量、預防患者術后痛覺過敏的有效方法有待進一步探索。