膿毒癥相關(guān)持續(xù)性炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征的研究進(jìn)展

韓雪妹(綜述) 王日興(審校 )

（海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，海南 ?？?570311）

膿毒癥的最新定義為宿主感染所導(dǎo)致的免疫反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙[1]。研究表明，我國重癥醫(yī)學(xué)科住院患者膿毒癥的發(fā)病率為20.6%，病死率為35.5%，其中嚴(yán)重膿毒癥病死率可高達(dá)50%以上[2]。膿毒癥的治療研究一直備受關(guān)注，但是在研究初期由于缺乏治療經(jīng)驗，膿毒癥患者的病死率極高，而隨著“拯救膿毒癥運動”的開展，在加強(qiáng)抗感染、液體復(fù)蘇、器官支持等綜合治療后[3]，膿毒癥患者的病情得到控制，早期病死率大大降低。但是，盡管人們對膿毒癥的理解有了極大的提高，膿毒癥相關(guān)疾病的病死率卻未明顯降低[4]。首次經(jīng)歷膿毒癥打擊的患者，一部分因病情較重而死亡，另一部分經(jīng)過早期積極有效的綜合治療后存活并出院，但是在這部分患者中，尤其是老年患者，無法恢復(fù)正常的免疫狀態(tài)，而轉(zhuǎn)為慢性危重?。╟hronic critical illness, CCI）。由于沒有有效的干預(yù)措施，CCI患者即使出院也需要到具備長期緊急照料（long term acute care）條件的機(jī)構(gòu)接受護(hù)理[5]，加重了家庭及社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外，CCI患者長期反復(fù)住院，營養(yǎng)不良，機(jī)體免疫力差，感染風(fēng)險增加，發(fā)生各種心腦血管事件的風(fēng)險也增加，同時其活動、運動和認(rèn)知能力也下降[6-7]?？梢?，膿毒癥患者后期的生活質(zhì)量很差；而如果在膿毒癥早期患者得不到及時的綜合治療，最終將發(fā)展為多器官功能衰竭并走向死亡。即使度過病程的急性期并出院的患者，也并非一定完全治愈，部分患者處于慢性持續(xù)炎癥、免疫功能抑制以及高分解代謝狀態(tài)，即持續(xù)性炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征（persistent inflammation,immunosuppression and catabolism syndrome, PICS）[8]。PICS應(yīng)與ICU后綜合征相區(qū)別，ICU后綜合征是指患者在ICU住院期間或自ICU轉(zhuǎn)出至普通病房后在神經(jīng)、精神方面的功能障礙，癥狀多為新出現(xiàn)的或原有神經(jīng)、精神癥狀加重[9]；而PICS早期即具有明顯的炎癥反應(yīng)和免疫抑制反應(yīng)，后來轉(zhuǎn)化為持續(xù)性炎癥和免疫抑制狀態(tài)，出現(xiàn)進(jìn)行性的器官損傷以及持續(xù)的肌肉質(zhì)量喪失、傷口愈合不良和呼吸機(jī)依賴等，與ICU后綜合征相比，PICS還會導(dǎo)致器官功能障礙，生活質(zhì)量下降，可能需要長期的醫(yī)療監(jiān)護(hù)。為提高對PICS的認(rèn)識，本文對PICS的相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 PICS的發(fā)病機(jī)制

1.1 持續(xù)性炎癥反應(yīng) 機(jī)體防御外來侵害的第一道防線是固有免疫。炎癥是最早的固有免疫反應(yīng)之一，它能對抗進(jìn)入人體的外來致病微生物。大多數(shù)外來微生物的細(xì)胞壁或細(xì)胞表面表達(dá)有各種病原體相關(guān)分子模式（PAMP）。此外，機(jī)體受到刺激時，細(xì)胞可釋放被稱為危險相關(guān)分子模式（DAMP）的危險信號，以識別緊急情況并通知免疫系統(tǒng)。PAMP和DAMP被固有免疫模式識別受體(PRR)識別，引起一系列的免疫反應(yīng)。為了確定膿毒癥誘發(fā)的多器官功能衰竭的病因和免疫學(xué)基礎(chǔ)，在過去30年中已經(jīng)建立并最終棄用了許多模型[10-11]。全身炎癥反應(yīng)綜合征可導(dǎo)致機(jī)體免疫失調(diào)，在病程后期可形成代償性抗炎反應(yīng)綜合征（CARS）以抑制炎癥反應(yīng)，此時促炎反應(yīng)／抗炎反應(yīng)同時發(fā)揮作用，若病情未得到有效控制，促炎反應(yīng)／抗炎反應(yīng)相互作用并進(jìn)一步發(fā)展，最后表現(xiàn)為混合性炎癥反應(yīng)綜合征（MARS）,導(dǎo)致早期的多器官功能衰竭[11]。后來，多器官功能障礙綜合征（MODS）[12]被用來更好地描述膿毒癥所導(dǎo)致的器官功能障礙。早期監(jiān)測感染指標(biāo)、器官損傷標(biāo)志物、血流動力學(xué)或組織灌注指標(biāo)能有效地指導(dǎo)膿毒癥的治療，絕大多數(shù)患者可以存活下來并出院。但是，還有許多患者不能迅速康復(fù)，要經(jīng)歷長時間的ICU滯留，此類患者的病死率很高。CCI用于描述ICU病程長且病情復(fù)雜（持續(xù)時間超過7 d、反復(fù)感染、器官功能障礙、營養(yǎng)不良、虛弱、認(rèn)知障礙等）患者的病理生理狀態(tài)[13]，這些患者難以生活自理，生活質(zhì)量差，需要占用大量的社會及醫(yī)療資源，并且一年生存率預(yù)估低于50%[14]。研究表明，雖然CCI患者僅占ICU入院人數(shù)的5%，但占ICU臥床天數(shù)的30%以上，占醫(yī)院臥床天數(shù)的14%以上，病死率更高，而且比普通ICU患者出院的可能性要小[15]。Gentile等[16]對經(jīng)歷過早期膿毒癥打擊后幸存下來但晚期患有CCI的患者，用PICS來解釋患者晚期膿毒癥時出現(xiàn)的一系列變化，即持續(xù)慢性炎癥、免疫抑制和高分解代謝狀態(tài)，最終將導(dǎo)致多器官功能障礙，預(yù)后不良。

1.2 免疫抑制 膿毒癥發(fā)生時，各種吞噬細(xì)胞通過PRR識別PAMPs和DAMPs，同時細(xì)胞分泌多種炎性細(xì)胞因子，觸發(fā)下游炎癥途徑，以清除感染病原體，修復(fù)受損組織。當(dāng)各種微生物入侵時，這些免疫細(xì)胞功能下降，機(jī)體出現(xiàn)免疫功能障礙[17]；若病情進(jìn)一步發(fā)展，最終會出現(xiàn)多重耐藥菌感染；感染難以控制將導(dǎo)致患者死亡。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥后期可引起代償性的骨髓增生反應(yīng)[18]。細(xì)胞因子和趨化因子的釋放促進(jìn)了骨髓和其他免疫器官（如肝、脾、淋巴結(jié)等）中各類原始免疫細(xì)胞的快速釋放[19]。成熟和不成熟中性粒細(xì)胞釋放后可對抗入侵的病原體，還可以刺激造血干細(xì)胞和其他早期祖細(xì)胞的增殖，其中，骨髓來源的抑制性細(xì)胞（MDSC）增殖明顯。MDSCs的增殖與以下不良結(jié)局相關(guān)：①膿毒癥早期MDSC增殖與膿毒癥早期病死率相關(guān)[20]；②MDSC持續(xù)增殖與患者在ICU停留時間延長有關(guān)[21]；③MDSC持續(xù)增殖是院內(nèi)感染和出院后預(yù)后不良的強(qiáng)有力的獨立預(yù)測因素[22]。膿毒癥發(fā)生時，造血干細(xì)胞優(yōu)先分化成常見的骨髓祖細(xì)胞系，以產(chǎn)生MDSC。這些MDSC不能分化成熟成為粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，但會很快地從骨髓中釋放出來。雖然MDSC的主要作用是對抗感染，但它們是弱吞噬細(xì)胞，不能很好地呈遞抗原，從而對適應(yīng)性免疫產(chǎn)生有害抑制。同時MDSC也會通過產(chǎn)生各種效應(yīng)分子，如轉(zhuǎn)化生長因子-β、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、一氧化氮、精氨酸酶、活性氧、吲哚胺2，3-雙加氧酶、血紅素加氧酶-1、一氧化碳和前列腺素E2等，介導(dǎo)免疫抑制功能[23-25]。上述物質(zhì)將損害實質(zhì)細(xì)胞并導(dǎo)致持續(xù)的輕度炎癥。免疫抑制與持續(xù)炎癥相互作用，長期慢性輕度炎癥也會導(dǎo)致機(jī)體的免疫抑制。

1.3 分解代謝 PICS患者機(jī)體產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)、分解代謝激素等，機(jī)體的分解代謝增強(qiáng)，合成代謝減弱，呈現(xiàn)嚴(yán)重營養(yǎng)不良狀態(tài)，加重了導(dǎo)致免疫，使持續(xù)炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重。膿毒癥引起的分解代謝以肌肉大量消耗為特征，引起肌肉萎縮，導(dǎo)致相關(guān)功能發(fā)生嚴(yán)重障礙[26]。在長期持續(xù)的高分解代謝狀態(tài)下，患者肌肉質(zhì)量和體質(zhì)量均嚴(yán)重下降，重要組織器官功能也受到影響，若不斷發(fā)展將導(dǎo)致死亡。

2 PICS的診斷

PICS的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要包括以下4點：①ICU住院天數(shù)＞14 d；②持續(xù)的炎癥反應(yīng)：C反應(yīng)蛋白＞150 mg/L，視黃醇結(jié)合蛋白＜10 mg/L；③免疫抑制：淋巴細(xì)胞計數(shù)＜0.80×109/L；④分解代謝：血清白蛋白＜30 g/L，肌酐/身高指數(shù)＜80%，住院期間體重下降＞10%或身體質(zhì)量指數(shù)＜18 kg/m2。盡管這些臨床標(biāo)志物不是對炎癥、免疫抑制或分解代謝的直接測量，但其方便獲取，仍可以作為重癥監(jiān)護(hù)室醫(yī)務(wù)人員評估患者臨床狀況的利器。

3 PICS的治療

膿毒癥相關(guān)PICS患者病情復(fù)雜，治療困難。對于高?；颊撸紫纫治雠袛嗥溆袩o發(fā)生PICS的可能：未發(fā)生PICS患者的治療主要針對預(yù)防感染發(fā)生，調(diào)節(jié)免疫代謝，減少暴露于危險因素中的可能。對于已發(fā)生PICS的患者則需要早期識別預(yù)警癥狀、優(yōu)化醫(yī)院診療流程、早期進(jìn)行干預(yù)、加強(qiáng)多學(xué)科協(xié)作以明確及控制感染源，實現(xiàn)最優(yōu)化的治療。

3.1 針對病因進(jìn)行治療 研究表明，有明確感染灶的膿毒癥患者，盡早進(jìn)行外科干預(yù)，徹底引流感染灶，可以降低住院病死率[27]。但在外科重癥監(jiān)護(hù)室中，超過一半的膿毒癥急性發(fā)病幸存者最終發(fā)展為CCI，機(jī)體逐漸形成慢性炎癥反應(yīng)、適應(yīng)性免疫抑制，持續(xù)的分解代謝，最終將形成不良的臨床結(jié)局。這一結(jié)果與患者年齡較大、基礎(chǔ)疾病復(fù)雜、免疫力低下、感染嚴(yán)重及醫(yī)院獲得性感染率增加有關(guān)。因此，對于此類患者，我們要盡早進(jìn)行干預(yù)，針對病因進(jìn)行治療，充分處理感染灶，按藥敏結(jié)果使用抗生素進(jìn)行治療，同時還需要聯(lián)合營養(yǎng)干預(yù)和靶向免疫治療等，以將CCI的發(fā)展軌跡轉(zhuǎn)變?yōu)榭祻?fù)軌跡。

3.2 早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持及腸外營養(yǎng) PICS 患者常合并有持續(xù)的高代謝狀態(tài)及營養(yǎng)不良，這些患者即使給予最優(yōu)的營養(yǎng)支持，仍然有大量的營養(yǎng)物質(zhì)被消耗，此時，蛋白質(zhì)的分解速度超過了蛋白質(zhì)的合成速度。腸道是重要的免疫器官，膿毒癥可引起多種腸道功能損害，包括腸道黏膜血流減少、胃癱、胃堿化、腸梗阻、十二指腸胃反流等。腸道是細(xì)菌和毒素的聚集地，腸道免疫功能受損后，腸道內(nèi)的細(xì)菌移位至全身可導(dǎo)致醫(yī)院獲得性感染及多器官功能衰竭。因此，腸道功能紊亂及腸道感染是引起多器官功能障礙的主要原因之一[28]。當(dāng)患者進(jìn)入病情恢復(fù)階段時，需要制定合理的營養(yǎng)代謝策略。最近有研究表明，ICU患者早期使用腸外營養(yǎng)不會降低病死率及感染發(fā)病率[29]。美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)-重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)學(xué)會建議重癥患者在入住ICU 7 d后開始腸外營養(yǎng)，而對于嚴(yán)重營養(yǎng)不良或營養(yǎng)風(fēng)險高且無法通過腸內(nèi)喂養(yǎng)的患者可早期使用腸外營養(yǎng)。富含氨基酸、蛋白質(zhì)的腸內(nèi)營養(yǎng)組分使PICS患者的多種炎性因子如腫瘤壞死因子、IL-6、IL-1水平顯著降低，抑制機(jī)體早期的炎癥反應(yīng)[30]，在預(yù)防院內(nèi)感染方面對PICS有益。然而，腸內(nèi)營養(yǎng)未能阻止機(jī)體持續(xù)的分解代謝，這被認(rèn)為是由于腸內(nèi)營養(yǎng)難以使患者早期處于正熱量和氮平衡狀態(tài)[31]。通過使用腸內(nèi)蛋白質(zhì)補充劑或同時進(jìn)行腸外營養(yǎng)來優(yōu)化腸內(nèi)營養(yǎng)是否能阻止PICS患者出現(xiàn)進(jìn)行性惡病質(zhì)尚待研究。

3.3 通過免疫治療增強(qiáng)機(jī)體免疫力 膿毒癥的免疫功能障礙與免疫效應(yīng)細(xì)胞的改變有關(guān)，已有多項膿毒癥相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)治療研究獲得成功，被證實有效的藥物包括粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子[32]、免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子（如IL-7）[33]、負(fù)共刺激通路抑制劑如程序性細(xì)胞死亡受體1（PD-1）/程序性細(xì)胞死亡受體配體1（PD-L1）抗體以及胸腺肽α1[34-35]。這些藥物能恢復(fù)機(jī)體的免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，改善病情。例如一項旨在增加中性粒細(xì)胞以及根除微生物的臨床隨機(jī)試驗表明，接受粒細(xì)胞集落刺激因子治療的患者，白細(xì)胞計數(shù)增加，機(jī)體免疫力得到改善[32]。PD-1/PD-L1通路的異常激活是膿毒癥患者免疫抑制的主要原因，并且免疫抑制的強(qiáng)度和持續(xù)時間與患者病死率和院內(nèi)感染風(fēng)險增加相關(guān)[34-36]。采用PD-1/PD-L抑制劑不僅可以進(jìn)行免疫刺激，還可以進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)。胸腺肽α1作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，在激活和恢復(fù)膿毒癥患者失調(diào)的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。研究表明，單用或聯(lián)合使用胸腺肽α1治療可降低膿毒癥病死率，使單核細(xì)胞的人組織相容性DR抗原（HLA-DR）的表達(dá)水平下降，繼發(fā)感染的發(fā)生率降低[35]。IL-7可恢復(fù)患者的淋巴細(xì)胞功能，恢復(fù)對病原體的防御并預(yù)防機(jī)會性感染[33,37]?？傊鰪?qiáng)膿毒癥患者免疫功能，能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫力，避免許多臨床不良事件的發(fā)生。同時，患者在機(jī)體能耐受的情況下進(jìn)行適當(dāng)?shù)腻憻?，也能夠增?qiáng)免疫力，有利于各項生理功能的恢復(fù)以及病情的恢復(fù)，提高生存質(zhì)量。

綜上所述，膿毒癥病程后期常合并PICS，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可導(dǎo)致多器官功能障礙，目前的治療手段大多只能對癥支持治療，患者多經(jīng)歷長時間的ICU滯留。明確膿毒癥合并PICS的發(fā)病機(jī)制、完善診斷標(biāo)準(zhǔn)，這對于研究有效的膿毒癥治療方法非常重要。