不同劑量左旋甲狀腺素對(duì)妊娠合并亞臨床性甲狀腺功能減退癥患者甲狀腺功能和葉酸水平及母嬰結(jié)局影響的觀察

宋海青 尹 妮

（安陽市第六人民醫(yī)院產(chǎn)二區(qū)，河南 安陽 455000）

妊娠期由于內(nèi)分泌環(huán)境的改變、甲狀腺激素代謝的變化、自身免疫狀態(tài)的改變，有部分孕婦出現(xiàn)亞臨床性甲狀腺功能減退癥（亞甲減）。這類孕婦由于甲狀腺功能減退，甲狀腺素合成和分泌減少或者外周組織的作用減弱，增加了子癇前期、胎盤早剝、心力衰竭、流產(chǎn)及胚胎停止發(fā)育等風(fēng)險(xiǎn)。臨床上，針對(duì)妊娠合并亞甲減患者常采用小劑量左旋甲狀腺素（L-T4）治療，可改善甲狀腺激素水平，但可能導(dǎo)致早產(chǎn)或流產(chǎn)[1]。有研究顯示，大劑量L-T4可調(diào)節(jié)妊娠合并亞甲減患者的血脂和葉酸水平，改善妊娠結(jié)局[2-3]。本研究主要探討不同L-T4治療劑量對(duì)妊娠合并亞甲減患者甲狀腺功能、葉酸水平及母嬰結(jié)局的影響，以期為臨床和科研提供參考，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性研究方法。選取安陽市第六人民醫(yī)院2018年7月—2020年9月93例妊娠合并亞甲減患者為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①24～35歲的妊娠婦女；②入院時(shí)體質(zhì)量51～67 kg；③經(jīng)血清學(xué)、甲狀腺超聲等檢查，符合《婦產(chǎn)科學(xué)（第9版）》[4]中亞甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④患者及其家屬對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①身體質(zhì)量指數(shù)≥25 kg/m2；②有其他內(nèi)分泌疾病或代謝性疾??；③伴有腫瘤或血液疾病；④精神異常者。本研究無脫落病例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組46例，年齡24～32歲，平均（29.65±2.32）歲；入院時(shí)體質(zhì)量51～67 kg,平均（58.52±4.31）kg；孕周11～20周，平均（16.48±2.15）周；初產(chǎn)婦31例，經(jīng)產(chǎn)婦15例。觀察組47例，年齡26～35歲，平均（30.17±2.15）歲；入院時(shí)體質(zhì)量51～67 kg,平均（58.43±4.16）kg；孕周11～20周，平均（16.51±2.09）周；初產(chǎn)婦33例，經(jīng)產(chǎn)婦14例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：20180719）。

1.2 亞甲減治療方法 兩組孕婦均依據(jù)患者血清促甲狀腺激素（TSH）水平口服不同劑量的L-T4（常州康普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030502）治療：TSH水平＜8.00 mU/L者，觀察組給予75 μg/d， 對(duì) 照 組 給 予 50 μg/d；TSH 水 平8.01～10.00 mU/L者，觀察組給予100 μg/d，對(duì)照組給予75 μg/d；TSH水平>10.00 mU/L者，觀察組給予125 μg/d，對(duì)照組給予100 μg/d，每日1次。每4周復(fù)查1次甲狀腺功能，依據(jù)血清TSH水平調(diào)整L-T4劑量，當(dāng)TSH水平處于正常范圍時(shí)，維持調(diào)整后的劑量直到分娩。依據(jù)2011年《美國甲狀腺協(xié)會(huì)妊娠和產(chǎn)后甲狀腺功能疾病診治指南》[5]，TSH治療目標(biāo)：4～12孕周時(shí)，TSH為0.1～2.5 mU/L；13～24孕周時(shí)，TSH為0.2～3.0 mU/L；＞24孕周，TSH為0.3～3.0 mU/L。隨訪至新生兒出生6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①血清TSH、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、葉酸水平：抽取清晨空腹肘靜脈血3 mL，3 700 r/min離心8 min，分離血清，使用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光檢測儀（博科BKI1100型）測定TSH、FT3、FT4水平；使用放射免疫試劑盒（上海信帆生物科技有限公司）測定葉酸水平。②新生兒發(fā)育水平：使用貝利嬰幼兒發(fā)育量表（BSID）對(duì)兩組新生兒出生6個(gè)月后的發(fā)育水平進(jìn)行評(píng)定，包括智能發(fā)育指數(shù)（MDI）以及運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)（PDI），每項(xiàng)分?jǐn)?shù)0～100分，分?jǐn)?shù)越低表示新生兒發(fā)育狀態(tài)越差。③母嬰結(jié)局：比較兩組流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、低體重兒等母嬰結(jié)局情況。④藥物安全性：比較兩組治療期間包括心悸、失眠、多汗等的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，用表示，使用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；藥物安全性和母嬰結(jié)局等計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)（%）表示，使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 甲狀腺功能和葉酸水平 兩組患者治療前、分娩后的FT3、FT4水平差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者分娩后的TSH水平均較治療前降低，且觀察組分娩后的水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05）；兩組葉酸水平均較治療前升高，且觀察組分娩后的葉酸水平顯著高于對(duì)照組（P<0.001）。見表1。

表1 不同劑量L-T4治療前后亞甲減孕婦甲狀腺激素和葉酸水平的比較（ ）

2.2 新生兒發(fā)育水平 觀察組出生6個(gè)月后MDI和PDI評(píng)分高于對(duì)照組（P<0.001）。見表2。

表2 兩組新生兒發(fā)育水平比較（,分）

2.3 母嬰結(jié)局 觀察組的剖宮產(chǎn)率為6.38%，不良母嬰結(jié)局發(fā)生率為10.64%，與對(duì)照組（分別比15.22%和23.91%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫和低體重兒，對(duì)照組分別有4例、2例、3例和2例，觀察組分別有2例、1例、1例和1例。見表3。

表3 不同劑量L-T4治療前后亞甲減孕婦母嬰結(jié)局的比較[例(%)]

2.4 藥物安全性 對(duì)照組患者出現(xiàn)1例心悸和1例多汗；觀察組患者出現(xiàn)2例失眠、1例心悸和1例多汗。觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率（8.51%，4/47例）高于對(duì)照組（4.35%，2/46例），但差異無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.155 9，P=0.692 9）。

3 討 論

在妊娠過程中，由于胎盤的分泌作用而產(chǎn)生的大量妊娠相關(guān)激素刺激孕婦的下丘腦-垂體-甲狀腺軸，影響甲狀腺激素的分泌釋放。人體中發(fā)揮作用的甲狀腺激素主要是總?cè)饧紫僭彼?，?0%的總?cè)饧紫僭彼崾怯煽偧谞钕偎剞D(zhuǎn)變而來，L-T4即為人工合成的甲狀腺素。

合并亞甲減的孕婦，機(jī)體代謝速率變慢，胃酸分泌減少，胃腸道蠕動(dòng)減慢，致使胃腸吸收不良，引起機(jī)體內(nèi)葉酸缺乏。小劑量L-T4治療雖能在一定程度上補(bǔ)充甲狀腺激素水平，但由于劑量相對(duì)較低，對(duì)葉酸代謝的調(diào)節(jié)程度不高[6]。大劑量L-T4可持續(xù)而穩(wěn)定地轉(zhuǎn)化為總?cè)饧紫僭彼幔够颊唧w內(nèi)的甲狀腺激素水平得到充分補(bǔ)充，激發(fā)下丘腦-垂體-甲狀腺軸，有效調(diào)節(jié)血清甲狀腺激素水平，改善甲狀腺功能；甲狀腺功能的改善還促進(jìn)了機(jī)體葉酸的分泌，調(diào)節(jié)葉酸水平[7]。本研究結(jié)果顯示，觀察組孕婦分娩后的TSH水平顯著低于對(duì)照組，葉酸水平顯著高于對(duì)照組，表明大劑量L-T4可改善妊娠合并亞甲減孕婦的TSH和葉酸水平。

妊娠早期，胎兒生長發(fā)育所需要的甲狀腺激素完全由母體供應(yīng)。從孕中期的第12周到第20周，胎兒的甲狀腺功能逐漸形成，但甲狀腺激素的主要來源仍然是母體。如果亞甲減孕婦的甲狀腺激素水平處于持續(xù)低下狀態(tài)，胎兒腦發(fā)育將會(huì)受到影響[8]。小劑量L-T4治療可對(duì)亞甲減孕婦機(jī)體甲狀腺激素有所調(diào)節(jié)，但劑量相對(duì)不足，有可能無法滿足胎兒生長發(fā)育過程中所需的甲狀腺激素水平，致使對(duì)新生兒發(fā)育水平的改善程度不高[9-10]。大劑量L-T4治療利于甲狀腺激素水平的調(diào)節(jié)，為胎兒提供充足的甲狀腺激素，可增加兒茶酚胺的作用，改變營養(yǎng)物質(zhì)代謝，加速細(xì)胞內(nèi)氧化過程，增加酶活力，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，為胎兒生長發(fā)育提供物質(zhì)基礎(chǔ)，促進(jìn)胎兒的腦部發(fā)育；甲狀腺激素水平的改善可促進(jìn)葉酸的代謝，而葉酸增加促使胎盤細(xì)胞bcl-2的表達(dá)增加，避免胎盤細(xì)胞的過度凋亡，利于胎盤的穩(wěn)定，為胎兒發(fā)育提供充足營養(yǎng)；定期檢測甲狀腺激素，調(diào)整L-T4劑量，可降低甲狀腺激素、葉酸水平等因素對(duì)胎兒發(fā)育的影響，改善新生兒發(fā)育水平[11]。本研究中觀察組患者分娩的嬰兒出生6個(gè)月后MDI、PDI評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P<0.001），提示大劑量L-T4較小劑量更能促進(jìn)妊娠合并亞甲減孕婦的新生兒發(fā)育。

甲狀腺激素的缺乏使骨髓組織功能發(fā)生變化,造血功能出現(xiàn)障礙。小劑量L-T4可相對(duì)降低不良反應(yīng)發(fā)生率，增加機(jī)體血清甲狀腺激素水平，減輕造血功能的抑制作用，增加血紅蛋白攜氧量，但母體內(nèi)氧含量可能不能滿足胎兒所需而導(dǎo)致慢性缺氧的發(fā)生，誘發(fā)胎兒早產(chǎn)[12]。大劑量L-T4通過有效提高孕婦血清甲狀腺激素水平，顯著減輕低甲狀腺激素狀態(tài)對(duì)造血功能的抑制作用，提高紅細(xì)胞生成素的水平，避免貧血，提高血紅蛋白的攜氧能力，改善因血紅蛋白攜氧量減少所引起的攝氧量水平降低，減少因胎兒慢性缺氧所致早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、胎盤早剝和流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。孕晚期時(shí)，胎兒發(fā)育所需的甲狀腺激素不再主要來自于母體，且因前期對(duì)亞甲減的治療中L-T4劑量相對(duì)較大，孕婦可能出現(xiàn)失眠、多汗等，隨著亞甲減的有效治療及L-T4劑量的調(diào)整，不良反應(yīng)相應(yīng)減少[15]。我們的結(jié)果顯示，觀察組的剖宮產(chǎn)率、不良母嬰結(jié)局發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩種方案治療妊娠合并亞甲減安全性相近，大劑量L-T4并不會(huì)增加剖宮產(chǎn)及不良母嬰結(jié)局的發(fā)生。

綜上所述，大劑量L-T4治療妊娠合并亞甲減，可改善母嬰結(jié)局，調(diào)節(jié)血清甲狀腺激素和葉酸水平，調(diào)控新生兒發(fā)育水平，有較高安全性，療效優(yōu)于小劑量L-T4治療方案。

妊娠是一個(gè)漫長的過程，藥物劑量不僅僅關(guān)系到疾病的后續(xù)治療效果，更關(guān)系到母嬰安全，且隨著疾病好轉(zhuǎn)，原有的劑量可能并不適用于后期治療，只有嚴(yán)格把控好劑量，才能達(dá)到更好的治療效果。本研究中根據(jù)孕婦TSH水平選用3種劑量L-T4，并根據(jù)不同孕周的TSH水平標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整L-T4劑量，滿足患者在不同疾病狀態(tài)下的治療需求，從而保證母嬰安全。