紫草油預防急性放射性皮炎的Meta 分析

彭玲英，曾谷清，鄭 雅，曹晗琪，倪曉燕，潘榮佳，王傲一，年 芳

（1.南華大學護理學院，湖南 衡陽 421001；2.新疆醫科大學，新疆 烏魯木齊 830054）

放射性皮炎（radiation dermatitis，RD）是由于放射線（主要是β 和γ 射線及X 線）照射引起的皮膚黏膜炎癥性損害[1，2]。急性放射性皮炎多出現于放射治療后2～3 周，可持續至治療結束1～2 個月[3]。研究表明[4]，放療過程中高達90%～95%的患者會出現不同程度的急性放射性皮炎。臨床醫務人員一直在不斷探索急性放射性皮炎的預防手段，目前臨床上尚無預防急性放射性皮炎的首選藥物或標準方案[5，6]。紫草油是以油為浸出溶液和方法浸提紫草中有效成分，制成的一類藥劑，也是目前臨床研究較多的一類預防急性放射性皮炎的藥劑。紫草油在各類皮炎預防、皮膚濕疹預防、新生兒紅臀預防等展現出了其低毒、高效、價廉、易保存等優勢[7-9]。研究表明[10，11]，紫草油也可適用于急性皮炎、濕疹等炎性皮損的預防，但有關臨床上采用紫草油預防急性放射性皮炎的確切預防效果當前仍存在爭議。本研究旨在收集紫草油預防急性放射性皮炎相關的研究，利用Meta 分析的方法對紫草油預防急性放射性皮炎的預防效果進行客觀的評價，以期為臨床急性放射性皮炎的預防以及紫草油的應用提供循證依據。

1 資料與方法

本系統評價遵循“系統評價和Meta 分析的首選報告項目清單”（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses Checklist，PRISMA）。

1.1 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase、Web of Science、中國生物醫學文獻服務系統（Chinese Biomedical literature Service System，CBM）、維普、萬方和中國知網數據庫自建庫以來至2020 年1 月公開發表的與紫草油預防急性放射性皮炎相關的研究，同時手工檢索納入文獻的參考文獻。中文檢索詞包括：放射性皮炎、輻射性皮炎、輻射性皮膚炎、紫草油、復方紫草油等。英文檢索詞包括Radiodermatitides、Radiodermatitis、radiation dermatitis、Zicao oil、Gromweel oil、Comfrey oil、Borage oil、arnebia root oil 等。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 被檢索文獻為數據庫建庫以來至2020 年1 月1 日公開發表的文獻，文獻來源不受限制，文獻語種為中文或英文。研究類型：臨床對照試驗；納入文獻研究對象為確定要接受放射治療的腫瘤患者；干預措施為放射區皮膚使用紫草油預防急性放射性皮炎，對照措施為使用其它預防方式或常規方式（如：皮膚清潔）進行處理。結局評價指標參考美國放射治療協作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）對急性放射性皮炎的分級標準[3]，是將Ⅰ級皮炎發生率，Ⅱ級及以上皮炎皮炎發生率，皮炎總發生率這3 個指標作為結局評價標準，其中Ⅱ級及以上皮炎皮炎發生率作為最主要的結局評價標準。

1.2.2 排除標準 對于干預效果數據不足，統計學方法應用不準確，主要結局指標不明確，結局評定不規范，設立對照組但兩組之間不具有可比性，相關綜述性報告文獻、評論、信件、會議摘要、個人意見、書籍章節、回顧性研究、描述性研究、案例報告或案例系列及重復發表的文獻。

1.3 資料提取與質量評價

1.3.1 文獻篩選 獲得所有參考文獻后，使用End－Note X9 剔除重復文獻。文獻篩選分為初篩，全文篩選兩部分。初篩是通過閱讀標題和摘要選擇符合納入標準的文獻，剔除明顯不相符的文獻。全文篩選是通過下載所有初篩后符合要求的文獻，按照納入和排除標準閱讀所有符合要求的文獻全文，排除不符合納入標準的文獻。如有數據不全或是內容缺失的情況，通過聯系作者獲得缺失的信息。最后確定納入研究的文獻數目。

1.3.2 數據提取 從所選文獻中收集的數據包括：研究特征（作者、發表年份、研究類型、方法）、人口特征（樣本大小）、干預特征（組）、主要結局、急性放射性皮炎分級判斷標準及結局特征（結果）。如果所需數據不完整，則嘗試與作者聯系以獲取任何相關的缺失信息。

1.3.3 質量評價 使用Cochrane 偏倚風險評估工具從（序列產生、分配隱藏、雙盲實驗、效應指標盲檢、不完整結局、選擇性報告、其他偏倚）7 個方面評估被納入文獻的偏倚風險。偏倚風險分為低，高或不清楚。整個文獻篩選、數據提取與質量評價的過程都由兩名研究人員獨立執行完成，每個過程中的任何分歧都需通過兩位研究人員討論協商解決，若無法達成共識，則由第3 位研究人員做出最終決定。

1.4 統計學方法 采用Review Manger 5.3 對納入的研究的結果進行數據整理和分析。被納入研究的總體數據組合是通過描述性綜合進行的。研究在設計、干預和結果方面是可組合并且相對同質時，則使用Meta 分析對數據進行統計匯總。對相同干預措施及相同療效指標的研究進行異質性評價，如P≥0.05，I2≤50%，表示研究間異質性較小，可采用固定效應模型進行分析，如果P＜0.05，I2＞50%，表示研究間異質性較大，應先分析異質性的來源，如研究設計類型、研究對象或干預措施、對照措施等的差別，如具有較大的異質性，可采用隨機效應模型合并結局指標，但需謹慎解釋研究結果。所有資料均采用95%的可信區間（CI）表達。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過8 個電子數據庫和手工檢索一共檢索到149 篇文獻，總共有9 篇文獻被納入系統評價，具體檢索過程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 9 篇文獻的基本特征見表1。

2.3 納入研究的偏倚風險結果 納入9 篇關于紫草油預防急性放射性皮炎的RCT，其中曾海[17]文獻質量較高，序列產生被評估為低風險；8 篇文獻[12-16,18-20]由于未明確提出試驗按照隨機分配原則進行分組，故隨機序列產生項的評估為不清楚；所有文獻的分配隱藏和效應指標盲檢評估為不清楚；所有文獻均未采用雙盲，因受試者對干預手段不能采用盲法操作，因此雙盲實驗評估為低風險；所有文獻的試驗結果的選擇性報告和其他偏倚風險指標均為低風險。納入文獻信息對照Cochrane 系統評價標準對納入其偏倚風險進行綜合評價，見圖2。

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 兩組Ⅰ級皮炎發生率比較 共納入8 項研究[12-18,20]對Ⅰ級皮炎發生率進行了分析，研究類型均為RCT，Meta 分析顯示各研究間統計學有異質性（P＜0.01，I2=91%），故采用隨機效應模型，結果顯示紫草油組Ⅰ級皮炎發生率與對照組比較，差異無統計學意義[OR=1.88，95%CI（0.71，5.00），P=0.21]，見圖3。

表1 納入研究的基本特征

圖2 偏倚風險總結圖

2.4.2 兩組Ⅱ級及以上皮炎發生率比較 共納入8 項研究[12-18,20]對Ⅱ級及以上皮炎發生率進行了分析，研究類型均為RCT，Meta 分析顯示各研究間統計學有異質性（P＜0.01，I2=65%），故采用隨機效應模型，結果顯示紫草油組Ⅱ級及以上皮炎發生率小于對照組，差異有統計學意義[OR=0.26，95%CI（0.14，0.44），P＜0.01]，見圖4。

2.4.3 兩組皮炎總發生率比較 共納入9 項研究[12-20]對皮炎總發生率進行了分析，研究類型均為RCT，Meta 分析顯示各研究間統計學無異質性（P=0.23，I2=31%），故采用隨機效應模型，結果顯示紫草油組皮炎總發生率小于對照組皮炎總發生率，差異有統計學意義[OR=0.07，95%CI（0.02，0.25），P＜0.01]，見圖5。

2.5 敏感性分析 采用逐一剔除的方式對納入的研究的皮炎發生率進行敏感性分析，Meta 分析結果未發生顯著改變，提示結果較為穩健。

圖3 Ⅰ級皮炎發生率森林圖

圖4 Ⅱ級及以上皮炎發生率森林圖

圖5 皮炎總發生率森林圖

3 討論

放射性皮炎按照病程可以分為急性放射性皮炎和慢性放射性皮炎兩種[22]，其中急性放射性皮炎多出現于放射治療后2～3 周，照射野出現色素沉著、紅斑、瘙癢、脫皮、水皰、糜爛等癥狀，嚴重皮膚毒性反應甚至可能導致放療暫停與中斷，嚴重者危及生命；且發生放射性皮炎，在增加患者經濟負擔的同時，也可能會對患者帶來生理與心理上的不適。因此，如何預防放射性皮炎顯得尤為重要，為了解決這一難題，臨床上出現了不少用于治療急性放射性皮炎的外用藥物，這些局部外用藥物是臨床上治療急性放射性皮炎的常用手段，但由于各種混雜因素的影響，其臨床療效并不理想，并且大多數藥膏、藥液、噴劑等都存在價格昂貴且不易保存等缺點。紫草油使用過程中未發現毒副作用，其療效安全、可靠，并且使用方便，而用于治療放射性皮炎的油類制劑則在眾多藥物中展現出了其獨特的優勢。

本研究收集了數據庫PubMed、Cochrane Library、EMbase、Web of Science、CBM、維普、萬方和中國知網自建庫以來至2020 年1 月公開發表的與紫草油預防急性放射性皮炎相關的研究，總體分析，本次系統評價一共納入了9 篇文獻，均為紫草油預防急性放射性皮炎的RCT，納入文獻存在一定的偏倚風險。8 篇文獻[12-16,18-20]由于未明確提出試驗按照隨機分配原則進行分組，故隨機序列產生項的評估為不清楚；所有文獻的分配隱藏和效應指標盲檢評估為不清楚；所有文獻均未采用雙盲，因受試者對干預手段不能采用盲法操作，所以雙盲實驗評估為低風險；所有文獻的試驗結果的選擇性報告和其他偏倚風險指標均為低風險，整體文獻質量處于中等偏上。但是由于納入文獻數量不足，可能會在加入更多大樣本隨機對照的高質量研究后，改變綜合分析的結果，因此在用于臨床參考時仍需謹慎。

此外，本研究中納入文獻為2000～2014 年的中文出版，所有選定的文獻均為隨機對照試驗。為了評估放射性皮炎，主要采用的量表為RTOG 量表[3]，其中有一項研究[17]運用的是CTC3.0[21]標準，由于兩量表的分級標準相似，因此不影響其研究結果的綜合。其中，各個研究的評估者在評估放射性皮炎分級中可能出現的主觀性，會導致各研究中評估放射性皮炎的結果存在一定偏差。對照組預防放射性皮炎的常規護理與藥物有健康宣教、常規護理、皮膚清潔、擦涂生理鹽水、擦涂比亞芬軟膏、維生素B12溶液濕敷；干預組使用以紫草為主要成分的藥油預防放射性皮炎。對照組的預防方法存在一定差異，可能導致研究結果的綜合分析出現偏差，引起分析結果的異質性高。本次Meta 分析共納入9 項研究[12-20]，共計1624 例患者，從Ⅰ級皮炎發生率，Ⅱ級及以上皮炎發生率，皮炎總發生率等方面進行了分析，結果顯示兩組Ⅰ級皮炎發生率比較，差異無統計學意義[OR=1.88，95%CI（0.71，5.00），P=0.21]；紫草油組Ⅱ級及以上皮炎發生率低于對照組，差異有統計學意義[OR=0.26，95%CI（0.14，0.44），P＜0.01]；紫草油組皮炎總發生率低于對照組，差異有統計學意義[OR=0.07，95%CI（0.02，0.25），P＜0.01]。研究表明[22，23]，放療過程中高達90%～95%的患者會出現不同程度的急性放射性皮炎，隨著新技術的應用，放療患者生存率顯著提高，急性放射性皮炎的發生率也呈上升趨勢。由于Ⅰ級皮炎的發生率過高，目前暫時沒有發現對于Ⅰ級皮炎預防效果較好的藥物與方法，因此大多數研究主要關注二級及以上皮炎的發生結果，可能是導致本研究結果的主要原因。該研究存在以下局限：①納入文獻數量不足；②納入文獻質量中等偏上，但是部分合并結果基于較大異質性和較高敏感性研究得到的，導致證據等級較低；③各納入文獻的腫瘤類型有所不同、放射治療照射部位存在差異，可能是異質性的主要來源。

綜上所述，紫草油在預防急性放射性皮炎的發生，延緩急性放射性皮炎的發展上表現出優勢。目前，關于紫草油在預防急性放射性皮炎RCT 數量有限，合并結果呈較大異質性和較高敏感性，尚不能得出準確的循證醫學推薦意見。目前該領域相關研究正在發展階段，期待未來國內外能有大樣本、高質量的RCT，為紫草油預防急性放射性皮炎提供更為確切的循證醫學證據。