中藥玉屏風治療兒童咳嗽變異性哮喘療效的Meta 分析

（天津市中醫藥研究院肺病科，天津 300120）

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma）是哮喘的一種特殊類型[1]，以頑固性干咳為首要臨床表現，未見明顯喘息、氣促，刺激性氣味、冷空氣、劇烈運動后誘發，夜間、凌晨及季節更替時加重，具明顯氣道高反應性。兒童CVA 由于病史敘述欠佳、臨床癥狀不典型、診斷性檢查配合度差及生長發育變化的多因素干預，導致疾病診斷治療具有滯后性特點。現代醫學以吸入性激素作為預防急性加重的重要手段，但藥物給藥劑量規范性、患者家屬依從性及長期用藥對患者生長發育的影響性是臨床常見問題。尋找安全有效的干預手段十分重要。研究發現[2-4]，中藥玉屏風對于呼吸系統疾病抗過敏、改善免疫等方面安全有效，本研究檢索公開發表的中藥玉屏風治療兒童咳嗽變異性哮喘的RCT，系統評價其療效，旨在為臨床決策提供有力證據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 臨床RCT，描述“隨機”分組即納入。不限“盲法”使用與否。

1.1.2 研究對象 RCT 研究對象符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》咳嗽變異性哮喘診斷標準，年齡為小于18 歲不限種族、性別。

1.1.3 干預措施 干預組以中藥玉屏風或中藥玉屏風聯合西醫常規治療，不包括其他中醫藥干預；對照組為西醫常規治療，包括支氣管擴張劑及激素等，療程不限。

1.1.4 結局指標 以有效率、復發率、轉化率、不良反應發生率、免疫相關指標等為結局指標。

1.2 排除標準 研究包含其他中醫特色療法并不能確定以中藥玉屏風為主要干預措施；數據不完整與通訊作者聯系后仍無法獲得完整數據；重復發表的文章；研究指標與本次Meta 分析結局指標無關；樣本量小于60 的小樣本研究。

1.3 文獻檢索策略 計算機檢索中英文數據庫，包括中國知網（china national knowledge internet，CNKI）、萬方數據庫（Wanfang）、中國生物醫學文獻數據庫（chinese biomedicine，CBM）、維普數據庫（VIP），PubMed、Cochrane Library。檢索年限為建庫至2019年3 月。采用主題詞和自由詞相結合制定檢索策略。中文檢索詞包括“玉屏風散”“玉屏風顆粒”“玉屏風膠囊”“玉屏風”“咳嗽變異性哮喘”“變異性哮喘”“CVA”等，英文檢索詞包括“Yuping Fengsan”“Yupingfeng Granule”“Yupingfeng Capsule”“Yupingfeng”“Cough Variant Asthma”“Variable Asthma”“CVA”“Random”等。

1.4 文獻篩選與資料提取 將檢索到的題錄導入到文獻管理軟件NOTE EXPRESS，建立題錄數據庫。對初檢文獻進行分類、整理，利用查重功能去除重復的文獻。未能導入的文獻手工去重。由兩位研究人員獨立地進行文獻篩選。通過閱讀每篇研究的題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻。閱讀全文，結合納入、排除標準確定是否納入研究，記錄文獻排除的原因。使用Microsoft Excel 表格建立資料提取表格。提取研究編號、第一作者、發表時間、樣本量、研究對象、干預措施、結局指標、質量評價等信息。兩位研究人員獨立進行，資料不完整聯系作者，重復發表剔除，同一研究合并，存在分歧討論，無法達成一致咨詢第3 方，最終確定資料信息。

1.5 納入研究的偏倚風險評估 根據Cochrane 協作網推薦的“偏倚風險評估”工具分別從選擇性偏倚（隨機序列產生）選擇性偏倚（分配隱藏）、實施偏倚（對受試者和試驗人員實施盲法）、測量偏倚（對結局評估員實施盲法）、隨訪偏倚（結果數據不完整）、報告偏倚（選擇性報告結果）、其他偏倚這7 個方面對納入研究的證據質量進行評價。根據Cochrane handbook 中的判斷標準，采用“high risk”“low risk”“unclear”來表示評價結果。評價證據質量時，兩位研究者各自獨立進行，互相復核評價結果。如有意見分歧時，與第3 方協商解決。使用Revman5.3 軟件實現風險偏倚圖的繪制。

1.6 統計學方法 采用Review Manager 5.3 軟件對資料進行Meta 分析。異質性采用χ2檢驗，P＞0.1，I2＜50%認為多個同類研究具有同質性，選用固定效應模型；如果P＜0.1，I2≥50%說明各研究間異質性較大則選擇隨機效應模型，并使用敏感性分析、亞組分析探討異質性來源或放棄合并效應量僅進行描述性分析。計量資料采用標準化均數差（MD）作為效應量，計數資料采用相對危險度（RR）,各效應量均以95%可信區間（CI）。P＜0.05 認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 共檢索到中藥玉屏風治療咳嗽變異性哮喘的臨床研究648 篇，經手工篩選后合格文獻15 篇，共納入患者1384 例，文獻篩選流程圖見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 納入研究對照組均為西醫常規治療，干預組為玉屏風散、玉屏風散加味或玉屏風加西醫常規治療，見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究文獻基本信息

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果 隨機方法：15 個研究均提及“隨機”，3 項研究描述具體隨機方法，評為Low risk，余為Unclear risk；分配隱藏：所有研究均未提及分配隱藏，都評為Unclear risk；受試者盲法：所有研究均未提及受試者盲法，都評為Unclear risk；結果評價者盲法：所有研究均未提及結果評價者盲法，都評為Unclear risk；結果數據完整性：2 個研究報道脫落確未報道脫落原因，評為High risk，余結果數據完整，評為Lowrisk；選擇性報告偏倚：所有研究未提及選擇性報告結果，評為Unclear risk；其他偏倚：所有研究未提及其他偏倚產生來源，均評為Unclear risk，見圖2。

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 有效率 13 項研究評價了有效率，治療組616例中566 例有效，對照組606 例中454 例有效，兩組比較，差異有統計學意義[RR：1.20，95CI（1.13，1.28），P＜0.00001]。以療程不同進行亞組分析，探討不同療程對有效率的影響，結果顯示：亞組1 共納入5 個研究，療程1 個月，兩組有效率比較，差異有統計學意義[RR：1.16；95%CI（1.02，1.33），P=0.03]；亞組2 共納入5 個研究，療程2 個月，兩組有效率比較，差異有統計學意義（RR：1.22；95%CI（1.12，1.32），P＜0.00001）；亞組3 共納入3 個研究，療程3 個月，兩組有效率比較，差異有統計學意義[（RR：1.24；95%CI（1.11，1.39），P=0.0001]，見圖3。

2.4.2 復發率 7 項研究評價了復發率，治療組293例中38 例復發；對照組257 例中96 例復發，兩組差異有統計學意義[RR：0.21；95%CI（0.14，0.34），P＜0.00001]。以隨訪時間不同進行亞組分析，探討不同隨訪時間對有效率的影響。亞組1 納入1 個研究，隨訪時間為1 個月，兩組差異無統計學意義[（RR：0.35；95%CI（0.06，1.92），P=0.23]；亞組2 共納入3個研究，隨訪時間為6 個月，兩組差異有統計學意義（RR：0.13;95%CI（0.06，0.27），P＜0.00001）。亞組3 共納入3 個研究，隨訪時間為12 個月，兩組差異有統計學意義[RR：0.28；95%CI（0.16，0.52），P＜0.0001]，見圖4。

圖2 文獻質量評價

圖3 兩組有效率比較

圖4 兩組復發率比較

2.4.3 轉化率 3 項研究評價了轉化率，治療組121例中10 例復發；對照組102 例中20 例復發，，兩組差異無統計學意義[RR：0.47；95%CI（0.13，1.70），P=0.25）]，見圖5。

2.4.4 免疫指標 周小華等[5]治療組IgG 為（14.92±1.94），高于對照組的（12.95±1.90）（P＜0.05）；1 項研究顯示治療組IgA 為（3.21±0.45），高于對照組的（2.37±0.72）（P＜0.05）；胡文輝等[18]研究顯示治療組CD4 為（39.85±3.96），高于對照組的（35.92±3.72）（P＜0.05）；1 項研究顯示治療組CD4/CD8 為（1.75±0.25），高于對照組的（1.34±0.22）（P＜0.05）；1 項研究顯示治療組CD8 為（22.63±2.92），低于對照組的（26.75±3.04）（P＜0.05）。

2.4.5 不良反應 6 項研究評價了不良反應，治療組304 例中22 例發生不良反應；對照組299 例中52例發生不良反應，兩組比較，差異有統計學意義[RR：0.43；95%CI（0.27，0.68），P=0.0003]，見圖6。

圖5 兩組轉化率比較

圖6 兩組不良反應比較

2.5 敏感性分析 對異質性大的結局指標通過逐一刪除研究，轉換效應模型等方法進行敏感性分析，I2差別不明顯，考慮與研究納入人群的疾病嚴重程度、方法學等方面相關。

2.6 發表偏倚評估 13 項研究評價了有效率，以有效率進行倒漏斗圖分析評價發表偏倚，未見明顯不對稱，見圖7。

圖7 發表偏倚評估

3 討論

CVA 是一種不典型哮喘，發病機制與支氣管哮喘基本相同，為慢性氣道炎癥和氣道高反應性，如不能有效干預可發展為典型哮喘。研究發現，免疫紊亂在哮喘的發病中起一定作用，或是反復發作的原因之一。CVA 屬于傳統醫學“咳嗽”范疇，與“哮病”不甚相同。《幼科發揮·喘嗽》云“或有喘疾遇寒冷而發，發則連綿不已，發過如常，有時復發，此為宿疾，不可除也”認識到本病纏綿難愈的特點。現代醫家晁恩祥教授[20]認為本病遂易遷延為哮喘，但仍以咳嗽為主，名為“風咳”。與哮病頑痰伏肺不同，風邪致病為標，肺脾氣虛為本，本虛標實為本病病因病機。幼兒稚陰稚陽，肺脾不足，治法更宜扶正祛邪。中藥玉屏風出自《丹溪心法》，是中醫扶正固本的經典方劑，由防風、黃芪、白術組成，黃芪補氣為君，白術健脾為臣，兩藥合用，氣旺表實，輔以防風達表驅風，散補并用，共奏健脾益肺，扶正去邪之功，臨床治療CVA 療效確切。

Meta 分析結果顯示，中藥玉屏風能提高治療有效率。以療程分亞組發現療程大于2 月時兩組差異顯著，可能與中藥玉屏風為扶正去邪，以補為主有關，因此建議臨床干預時間不宜過短，以2-3 個月為宜。此外，以隨訪時間分亞組發現隨訪周期大于6月時，治療組復發率小于對照組（P＜0.05），說明該藥還有助于降低疾病復發率，且遠期預防疾病復發方面具有明顯優勢，安全性分析顯示中藥玉屏風能降低不良反應發生率。

本研究的局限性為仍納入研究不足，納入研究給藥時間不宜過短容易導致假陰性結果；對于免疫指標等客觀指標涉及較少及具體不良反應未進行分析，因此對于藥物有效性及安全性評價證據不足。建議今后開展此類研究時根據情況給予足夠的療程及隨訪時間，并進行相關免疫及具體不良反應的分析。

綜上所述，給予2～3 個月中藥玉屏風治療兒童咳嗽變異性哮喘的療效確切，療程不宜過短，有助于降低疾病復發率，且未增加不良反應。本次Meta 分析所納入文獻的試驗質量偏低，建議今后開展研究給予足夠的療程及隨訪時間，并增加免疫指標等更好地判斷療效。