貝伐珠單抗聯合吉非替尼治療EGFR 突變陽性晚期非小細胞肺癌的應用效果

劉曉文

肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因,非小細胞肺癌占85%,其中一部分患者攜帶可靶向治療的驅動基因突變［1,2］。EGFR 是非小細胞肺癌中最常見的驅動基因突變模式,在亞洲入群中高達50%。吉非替尼是針對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑,其是小分子酪氨酸激酶類肺癌靶向藥物,特異性阻斷表皮因子受體顯示了鼓舞人心的抗腫瘤效應。另外有研究指出［3］,晚期非小細胞肺癌的發展和腫瘤新生血管形成有一定相關性。貝伐珠單抗屬于單克隆抗體,通過中和循環血液中血管內皮生長因子(VEGF)而減少促進血管生成因素,阻斷VEGF 與血管內皮生長因子受體(VEGFR)結合,抑制腫瘤新生血管的生長。現探究吉非替尼與貝伐珠單抗聯合應用效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019 年1 月～2020 年3 月本院收治的56 例EGFR 突變晚期非小細胞肺癌患者,以整群隨機化方式分為單藥組和聯合組,每組28 例。單藥組中,男18 例,女10 例；年齡46～78 歲,平均年齡(59.6±6.2)歲。聯合組中,男19 例,女9 例；年齡47～79 歲,平均年齡(60.4±6.3)歲。兩組一般資料比較,差異均無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準 研究所選患者經細胞學或病例學證實,均確診為非小細胞肺癌,且有EGFR 突變情況；研究所選對象年齡均≥46 歲；患者對研究開展知情。

1.2.2排除標準 藥物禁忌證者；精神功能嚴重異常者；伴有其他惡性腫瘤病癥者；對研究開展不配合著。

1.3方法 給予對照組患者吉非替尼(AstraZeneca AB,國藥準字J20180014)治療,指導患者口服用藥,250 mg/次,1 次/d。給予研究組患者吉非替尼聯合貝伐珠單抗(Roche Pharma (Schweiz)Ltd.,注冊證號S20170035)治療,其中貝伐珠單抗治療時靜脈滴注用藥,用藥劑量為15 mg/kg,每3 周重復1 次。同時行吉非替尼治療時,指導患者口服用藥,用藥量為用藥量為250 mg/次,1 次/d。

1.4觀察指標及判定標準 比較兩組患者臨床療效、無進展生存時間,記錄兩組不良反應發生情況。對患者治療后臨床療效情況進行評估,以完全緩解、部分緩解、穩定和進展為判定標準,其中,完全緩解是指腫瘤基本消失；部分緩解是指腫瘤縮小程度≥30%,穩定是指腫瘤縮小程度＜30%,或者增大程度＜20%；進展是指腫瘤增大程度≥20%,或者有新病灶出現。至少維持4 周,客觀緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%［3］。

1.5統計學方法 采用SPSS23.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組臨床療效、無進展生存時間比較 聯合組患者治療客觀緩解率89.29%高于單藥組的64.29%；研究組患者無進展生存時間(18.0±0.6)個月長于對照組的(11.2±0.5)個月,差異均具有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2兩組患者不良反應發生情況 聯合組的不良反應主要為高血壓(11 例)和蛋白尿(12 例),其中高血壓和蛋白尿≥3 級占比分別為18.2%(2/11)、8.3%(1/12),均在預期范圍內,患者無明顯自我感受,不影響生活質量。單藥組皮疹發生率為57.1%(16/28)、腹瀉發生率為35.7%(10/28),大多為1～2 級。

3 討論

肺癌是世界范圍內發病率、致死率最高的惡性腫瘤,占所有癌癥死亡的25%以上。中國肺癌發病率占全球發病率的40%,且發病率每年呈上升趨勢［4］。其中非小細胞肺癌占所有組織類型的85%。晚期非小細胞肺癌基因突變陽性患者中靶向治療取代標準鉑類為主的化療模式成為一線治療方式。EGFR 基因突變是非小細胞肺癌最常見的驅動基因突變模式,在西方國家發生率10%左右,而在亞洲人群高達50%。EGFR是一種跨膜糖蛋白,它的激活使下游酪氨酸激酶受體磷酸化,跨膜受體觸發細胞內信號傳導的級聯反應,參與細胞的增殖、血管生成和細胞凋亡。用其特異性酪氨酸激酶抑制劑(TKI)阻斷EGFR 在晚期非小細胞肺癌患者中顯示出鼓舞人心的抗腫瘤效應。吉非替尼是第一代EGFR-TKI,批準用于EGFR 突變陽性的晚期非小細胞肺癌一線治療(I 級推薦IA 類證據),對比化療顯著改善患者的無進展生存期,且3 級及以上不良反應顯著低于化療。但大多數患者在疾病發展過程中不可避免的發生耐藥,這是影響晚期非小細胞肺癌患者生存的另一挑戰。因此在臨床工作中使用與抗腫瘤血管生成藥物聯合的治療方案,來突破晚期非小細胞肺癌患者的生存瓶頸,進一步提高EGFR 敏感突變患者的療效［5-8］。

貝伐珠單抗是目前臨床研究最為充分的抗腫瘤血管藥物,它是針對VEGF 的單克隆抗體。貝伐珠單抗可與VEGF 結合,將VEGF 通路阻斷,抑制腫瘤新生血管形成,將腫瘤微環境改變,使存活血管正常化,能對腫瘤細胞的遷移和增殖予以抑制,在治療多種腫瘤如結直腸癌、乳腺癌等的方面均具有較好的效果。VEGF,是一種有效的促進血管生成的促進劑,其作用包括促進內皮細胞增生、粘附、遷移和趨化,它在機體正常組織、器官的生長和發育中有重要作用［9］。VEGF 配體與VEGF 受體的相互作用是血管生成的關鍵調節因素。腫瘤十大特征中誘導血管生成是重要環節之一,在多個腫瘤類型中,血管生成是腫瘤發生的關鍵驅動因素,腫瘤血管系統的退化與腫瘤縮小相關。貝伐珠單抗使腫瘤血管系統的退化,抑制腫瘤新血管生長以延緩腫瘤生長。它有降低血管滲透性,降低微血管密度(MVD),減少血流和血量的作用。不同于直接作用于腫瘤組織的藥物,貝伐珠單抗作用于腫瘤微環境,很少出現獲得性耐藥。本文以本院收治的56 例EGFR 突變晚期非小細胞肺癌患者為對象,經對上述闡述的總結得出,貝伐珠單抗聯合吉非替尼的應用,使其無進展生存時間延長,延緩吉非替尼耐藥,并且聯合治療后耐藥機制和吉非替尼的耐藥機制類似,有較好的臨床應用價值。

總之,對EGFR 突變陽性晚期非小細胞肺癌患者一線治療予以貝伐珠單抗與吉非替尼聯合治療,能有效延長患者無進展生存時間,不良反應可控可管理,是有效且可耐受的治療方案。