復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療酒精性肝炎伴膽汁淤積患者療效研究*

蔡 宇，王孟春，邱新平，張寧寧，劉麗莉，吳 博，楊 奇

酒精性肝病(ALD)為長(zhǎng)期攝入過(guò)量乙醇后，乙醇及其代謝產(chǎn)物乙醛等直接結(jié)合肝臟細(xì)胞膜上蛋白質(zhì)或加重肝內(nèi)缺氧使得肝細(xì)胞受損而產(chǎn)生的疾病[1-2]。ALD患者多合并肝細(xì)胞膜酶水平及活性的異常，使得肝臟無(wú)法正常分泌膽汁，最終導(dǎo)致膽汁淤積的發(fā)生[3]。治療ALD伴膽汁淤積以降黃和護(hù)肝為主。丁二磺酸腺苷蛋氨酸可作為甲基供體和生理性巰基化合物前體，參與多種生化反應(yīng)，能夠改善細(xì)胞膜流動(dòng)性，降低酒精對(duì)肝臟的損傷，并促進(jìn)肝細(xì)胞再生，減輕膽汁淤積[3]。復(fù)方甘草酸苷主要有效成分為甘草酸苷、半胱氨酸和甘氨酸。研究[4]顯示復(fù)方甘草酸苷可抑制花生四烯酸代謝酶活化，減輕炎癥反應(yīng)，發(fā)揮護(hù)肝作用。本研究應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療酒精性肝炎(alcoholic hepatitis， AH)伴膽汁淤積患者，觀察了療效及患者血清可溶性血管粘附分子 1(soluble vascular adhesion molecule 1，sVCAM 1)、磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(phospholipid transporter，PLTP)和氧化應(yīng)激指標(biāo)的變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年5月～2019年7月遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)阜新礦總醫(yī)院消化內(nèi)科收治的AH伴膽汁淤積患者114例，男80例，女34例；年齡37～66歲，平均年齡為(54.6±5.9)歲；體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)為22.7～28.1 kg/m2，平均為(24.2±2.3)kg/m2；病程1～7年，平均為(3.5±0.62)年。符合《酒精性肝病診療指南》[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且符合《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)(2015年)》[6]中膽汁淤積的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴化膿性膽管炎、中毒性、病毒性、寄生蟲(chóng)病性、自身免疫性或藥物性肝臟疾病；②既往有肝臟手術(shù)史；③有精神病史或罹患精神病患者；④合并難以控制的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，心肺功能、凝血功能異常，具有血液系統(tǒng)疾病者；⑤伴有嚴(yán)重的感染、營(yíng)養(yǎng)不良等導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能不全者；⑥對(duì)復(fù)方甘草酸苷或/和丁二磺酸腺苷蛋氨酸過(guò)敏。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組57例和對(duì)照組57例，兩組性別、年齡、BMI、病程和病情等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究方案已經(jīng)獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 囑所有患者禁酒戒煙。在對(duì)照組，給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103110)1.0 加入5%葡萄糖溶液250毫升中靜脈滴注，1次/d；在觀察組，在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，給予復(fù)方甘草酸苷(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080539)120 mg加入5%葡萄糖溶液250毫升中靜脈滴注，1 次/d。兩組均持續(xù)治療4 w。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 使用日立全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；采用ELISA法檢測(cè)血清sVCAM 1和PLTP水平(江萊生物科技有限公司)；采用硫代巴比妥酸法檢測(cè)血清丙二醛(malondialdehyde, MDA，南京邁博生物科技有限公司)；采用比色法檢測(cè)血清谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，GST-Px)水平(Zymed Laboratories)；采用鄰苯三酚法檢測(cè)血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)比較 在治療結(jié)束時(shí)，觀察組肝功能指標(biāo)水平均顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組肝功能指標(biāo)比較

2.2 兩組血清sVCAM 1和PLTP水平比較 治療后，觀察組血清sVCAM 1和PLTP水平均顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

2.3 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療后，觀察組血清MDA水平顯著低于，而血清GST-Px和SOD水平均顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表2 兩組治療前血清sVCAM 1、PLTP水平比較

表3 兩組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.4 兩組不良反應(yīng)情況 在治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)惡心嘔吐、胃腸不適、乏力、焦慮或頭痛等不良反應(yīng)。

3 討論

酒精依賴已經(jīng)成為世界性公共衛(wèi)生問(wèn)題。隨之而來(lái)的酒精性肝病的發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)[7，8]。酒精性肝病伴膽汁淤積的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但研究[9]顯示其與酒精性肝病患者炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、膽汁分泌異常等密切相關(guān)。丁二磺酸腺苷蛋氨酸可增加肝細(xì)胞鈉鉀泵的活性，提高促進(jìn)膽汁分泌和運(yùn)轉(zhuǎn)，防止肝內(nèi)膽汁淤積，但單獨(dú)使用對(duì)酒精性肝病伴膽汁淤積患者機(jī)體異常免疫功能可能改善不足[10]。甘草制劑具有強(qiáng)大的護(hù)肝作用，復(fù)方甘草酸苷為甘草提取物復(fù)合劑。研究[11，12]顯示其具有糖皮質(zhì)激素樣作用，可抗炎、抗過(guò)敏、免疫調(diào)節(jié)和促進(jìn)肝細(xì)胞增殖的作用。故本研究聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷和丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療酒精性肝炎伴膽汁淤積患者，發(fā)現(xiàn)其對(duì)患者各項(xiàng)指標(biāo)均有改善作用。

既往研究[13]顯示乙醇在機(jī)體內(nèi)主要由肝臟代謝，在這個(gè)過(guò)程中可產(chǎn)生大量的活性氧以及活性氮自由基。酒精性肝病患者乙醇攝入量長(zhǎng)期超過(guò)機(jī)體的清除能力，可加重肝臟氧化應(yīng)激損傷，乙醇氧化后的乙醛還能夠破壞肝細(xì)胞的微管結(jié)構(gòu)，造成微管功能障礙，影響膽汁分泌[14]。因此，氧化應(yīng)激在酒精性肝病的疾病進(jìn)展方面具有重要的意義。本研究在治療后，觀察組血清MDA水平顯著低于對(duì)照組，而血清GST-Px和SOD水平均顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明觀察組氧化應(yīng)激水平被顯著抑制。丁二磺酸腺苷蛋氨酸為谷胱甘肽、牛磺酸等抗氧化物質(zhì)的前體。研究[15]表明丁二磺酸腺苷蛋氨酸可通過(guò)轉(zhuǎn)硫基作用合成抗氧化物質(zhì)，結(jié)合活性氧和活性氮自由基。復(fù)方甘草酸苷中的半胱氨酸和甘氨酸均為內(nèi)源性抗氧化劑，可直接參與SOD的合成，提高GST-Px水平，維持酒精性肝病伴膽汁淤積患者肝臟氧化與抗氧化系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡。此外，復(fù)方甘草酸苷還可抑制肝臟內(nèi)醛固酮的活性，減緩類固醇的代謝，從而避免肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化物MDA的生成[16]。

研究[17]顯示慢性肝病和肝癌患者血清sVCAM-1水平較健康人群顯著增高，且其血清水平與患者病情的進(jìn)展密切相關(guān)，提示 sVCAM-1可能參與了肝臟的損傷進(jìn)程。90%以上的嗜酒者可發(fā)展為脂肪肝。酒精性肝病患者多合并肝臟脂質(zhì)代謝紊亂，而PLTP可特異性地介導(dǎo)血漿脂蛋白間磷脂的轉(zhuǎn)運(yùn)和交換，在脂質(zhì)代謝紊亂疾病中合成增加[18]。本研究結(jié)果顯示治療后，觀察組sVCAM 1和PLTP水平均顯著低于對(duì)照組。丁二磺酸腺苷蛋氨酸可通過(guò)促進(jìn)質(zhì)膜磷脂甲基化，從而改善肝臟細(xì)胞膜的流動(dòng)性，并合成解毒過(guò)程中所需硫化物，緩解酒精性肝病伴膽汁淤積患者酒精和膽酸對(duì)肝臟細(xì)胞的損害[19]。復(fù)方甘草酸苷可進(jìn)一步抑制花生四烯酸的代謝，減輕肝臟炎癥反應(yīng)，對(duì)T淋巴細(xì)胞亦具有一定的調(diào)節(jié)作用，可減輕肝臟自身免疫損傷[20]，從而抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)對(duì)sVCAM-1的合成和釋放的刺激作用。復(fù)方甘草酸苷中的甘草酸苷、半胱氨酸和甘氨酸還可提高肝細(xì)胞內(nèi)蛋白酶活性，改善肝細(xì)胞線粒體功能，促進(jìn)肝細(xì)胞對(duì)氧的利用，進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞中甘油三酯的代謝[21]，抑制PLTP的分泌。此外，半胱氨酸和甘氨酸還具有提高肝臟內(nèi)的磷脂代謝、解毒和抗變態(tài)反應(yīng)的作用，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，避免肝細(xì)胞DNA修復(fù)代謝異常，抑制肝纖維化進(jìn)展[21]。因此，觀察組肝功能指標(biāo)改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組。

綜上所述，應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療酒精性肝炎伴膽汁淤積患者可降低血清sVCAM 1和PLTP水平，改善肝功能，抑制機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，療效確切。