硫普羅寧聯合多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病患者療效及血清TLR4、MD-2和TGF-β1水平變化*

陳燕屏，黃紹強，鄧 鑫，熊 超

酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)為機體因長期攝入過量乙醇后，加重肝內缺氧或乙醇及其代謝產物等直接結合肝細胞膜上蛋白質而導致肝細胞受損所致，可發展為酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化，甚至肝衰竭，嚴重威脅人體生命安全[1，2]。目前，臨床多以戒酒、調整飲食、糾正不良生活習慣和給予護肝藥物等進行治療，其中多烯磷脂酰膽堿為臨床常用的護肝藥物，可調節肝臟能量代謝，改善血脂紊亂，臨床多將其與還原型谷胱甘肽、促肝細胞生長素等聯合治療ALD，但僅能緩解部分臨床癥狀，效果不理想[3]。硫普羅寧則為新型甘氨酸衍生物，可清除自由基、抑制脂肪積聚等，發揮較好地肝臟解毒作用，從而保護肝細胞[4]。目前，臨床關于硫普羅寧聯合多烯磷脂酰膽堿治療ALD患者的療效尚無明確的定論。本研究應用硫普羅寧聯合多烯磷脂酰膽堿治療ALD患者，觀察了療效及血清Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)、髓樣分化蛋白-2(myeloid differentiation protein-2，MD-2)和轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)水平的變化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月～2019年12月我院收治的ALD患者104例，男92例，女12例；年齡31～58歲，平均年齡為(44.7±4.5)歲；病程1～7年，平均為(3.5±0.7)年；體質指數(body mass index，BMI)為22.4～28.9 kg/m2，平均為(24.6±2.3) kg/m2。符合《酒精性肝病防治指南(2018年更新版)》[5]的診斷標準，有長期(超過5年)的飲酒史，女性飲酒量>20 g/d，男性飲酒量>40 g/d，其中酒精性肝炎21例，酒精性肝硬化50例，酒精性脂肪肝33例。排除標準：①代謝異常、病毒感染、藥物、毒物、自身免疫等引起的肝損傷或肝癌；②診斷不明確或存在多因素肝損傷；③存在化膿性膽管炎；④既往有肝臟手術史或接受過肝移植；⑤入組前8周內使用過抗生素、免疫功能調節劑或具有肝損害性藥物；⑥過敏體質或對硫普羅寧或多烯磷脂酰膽堿過敏；⑦有凝血功能障礙或心、腦、腎等重要器官功能異常或伴營養不良等導致的免疫系統功能不全；⑧孕婦或妊娠期婦女。采用隨機數字表法將ALD患者分為觀察組52例和對照組52例，兩組年齡、性別、病程、BMI和ALD類型等一般資料比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究方案經我院醫學倫理委員會審核批準并全程監督，患者給出知情同意書。

1.2 治療方法 要求兩組患者嚴格戒除煙、酒，忌高脂肪、辛辣、不易消化食物，糾正不良生活習慣，控制體質量，適當鍛煉。在對照組，給予多烯磷脂酰膽堿膠囊【賽諾菲(北京)制藥有限公司，國藥準字H20059010)456 mg口服，3次/d；觀察組在對照組治療的基礎上予以硫普羅寧片(煙臺魯銀藥業有限公司，國藥準字H20073806)200 mg口服，3次/d。兩組均連續治療3個月。

1.3 檢測指標 使用全自動生化分析儀(AU5800，美國貝克曼庫爾特有限公司)及其配套試劑檢測血生化指標；采用 ELISA 法檢測血清TLR4、MD-2和TGF-β1水平(寧波美康生物科技股份有限公司)。

2 結果

2.1 兩組血生化指標比較 在治療3個月末，觀察組血清肝功能指標均顯著低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05，表1)。

2.2 兩組血清血脂水平比較 在治療3個月末，觀察組血清TC、TG和LDL-C水平均顯著低于對照組，而HDL-C水平顯著高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05，表2)。

2.3 兩組血清TLR4、MD-2和TGF-β1水平比較 在治療3個月末，觀察組血清TLR4、MD-2和TGF-β1水平均顯著低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05，表3)。

表1 兩組血生化指標比較

表2 兩組血脂水平比較

表3 兩組血清TLR4、MD-2和TGF-β1水平比較

3 討論

隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，ALD發病率日趨升高，且趨于年輕化，臨床主要表現為嘔吐惡心、黃疸、肝區隱痛不適、肝臟腫大、腹水等。若不及時治療，容易出現肝功能衰竭、上消化道出血等，威脅患者生命[6-8]。雖然ALD致病因素單一，但作為一種慢性進行性疾病，其發病機制復雜，與乙醇代謝紊亂、氧化應激、內毒素等導致的肝細胞損傷、脂肪沉積、膽汁分泌異常等關系密切。脂肪浸潤、炎癥壞死和肝纖維化為其基本的組織病理學變化[9, 10]。因此，ALD患者的治療應以改善乙醇代謝和肝功能、抑制脂肪沉積、抗炎等為主，但目前尚無特效的治療藥物，多以保護肝臟組織、減少乙醇對組織的損傷為治療目標。硫普羅寧和多烯磷脂酰膽堿均為臨床常用的護肝藥物，療效確切，但長期單藥治療的效果還不清楚[11, 12]。

多烯磷脂酰膽堿可提供與內源性磷脂化學結構一致的高能多烯磷脂酰膽堿，可與肝細胞膜結合，提高其完整性、流動性、穩定性，促進損傷肝細胞的修復、再生和酶活力的恢復，亦可抑制氧化應激和脂質過氧化反應，減少肝細胞的凋亡，進而抑制肝細胞變性及炎癥導致的纖維化，但ALD發病機制復雜，多需多藥聯合治療才能發揮良好臨床療效[13]。甘氨酸衍生物硫普羅寧則可通過降低線粒體或肝細胞ATP酶活性、促進肝糖原的合成而保護肝細胞膜。它亦可加速乙醇及其代謝產物的排泄，增強肝臟解毒功能，降低轉氨酶水平，有效抑制肝臟纖維化進程，進而提高臨床療效[14]。研究指出，硫普羅寧的使用可有效改善ALD患者肝功能指標[15]。本研究結果顯示，在治療3個月后觀察組血清肝功能指標均顯著低于對照組，提示硫普羅寧聯合多烯磷脂酰膽堿治療可提高ALD患者的短期臨床療效，改善肝功能。

酒精屬于中樞神經抑制劑，過量、長期飲酒可造成肝負擔加重，使得其不僅對神經細胞存在一定的毒性，還可造成嚴重的肝損傷而誘發ALD。由于ALD患者長期大量飲酒，攝入體內的乙醇經肝臟分解代謝后，可產生乙醛，干擾肝細胞多方面的功能，如影響線粒體功能、降低微管功能、降低微管蛋白分泌、抑制脂肪酸氧化及氧化磷酸化等，可導致脂肪合成酶活性升高、脂肪合成量增加，使肝內脂肪酸和 TG 沉積加劇，導致蛋白質和脂肪代謝障礙，造成脂肪蓄積、肝細胞損傷及炎癥反應，促進血清肝纖維化指標如TLR4、MD-2和TGF-β1水平升高[16-18]。本研究結果顯示，在治療3個月末，觀察組血清TC、TG、LDL-C、TLR4、MD-2、TGF-β1水平均顯著低于對照組，HDL-C水平高于對照組，提示加用硫普羅寧可有效改善ALD患者血脂代謝紊亂，降低血清TLR4、MD-2和TGF-β1水平，抑制肝纖維進程。分析原因可能為，多烯磷脂酰膽堿可將膽固醇轉換成可移動的形式，有助于改善肝臟的脂質代謝[19]。硫普羅寧含有游離巰基，可活化超氧化物歧化酶清除自由基，在體內形成一個再循環抗氧化系統，對抗各種損傷，同時降低硫代乙酰胺和四氯化碳等所引起的急性肝損傷，有效增強肝臟的解毒功能，抑制肝細胞線粒體過氧化脂質的形成，促進合成肝糖原，穩定肝細胞膜和線粒體膜，兩藥聯合，可更好地防止肝纖維化的發生[20,21]。此外，硫普羅寧在體內經酰氨酶水解生成甘氨酸，可參與嘌呤類核苷酸的合成，促進肝細胞再生，同時加速乙醇和乙醛的降解、排泄，有效防止TC和TG等在肝內堆積，進而阻斷或逆轉酒精性肝損害。