非諾貝特聯合熱量限制飲食治療非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者療效研究*

梁小麗，鄺繼孫，劉秋莉，符 弟

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)為除酒精或肝炎病毒感染等因素以外的病因所致的肝細胞內脂肪過度堆積。研究[1]顯示，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是其主要的合并癥之一。飲食控制為NAFLD合并T2DM患者的基礎干預方案，熱量限制飲食可通過提供低碳水化合物飲食和高纖維食物降低熱量攝入。既往研究[2]顯示，熱量限制飲食可改善NAFLD患者體內代謝紊亂，但仍無法徹底糾正患者肝臟脂肪沉積和肝損傷。非諾貝特為調節血脂類藥物，其作用機制為抑制膽固醇的吸收或在體內的合成，在多種代謝紊亂性疾病中應用效果良好[3，4]。本研究應用非諾貝特聯合熱量限制飲食治療NAFLD合并T2DM患者，觀察了短期療效及血清人類軟骨糖蛋白-39(human cartilage glycoprotein-39, HCgp39)、脂聯素(adiponectin，APN)和非對稱二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)水平的變化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年2月～2020年1月我院內分泌科收治的NAFLD合并T2DM患者128例，男68例，女60例；年齡30～77歲，平均年齡為(49.6±6.2)歲。符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]的診斷標準，空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)糖耐量試驗餐后 2 h 血糖≥11.1 mmol/L；符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2018年更新版)》[6]的診斷標準，經肝臟超聲檢查確定肝臟存在彌漫性脂肪變，既往酒精攝入量女性<70 g/周，男性<140 g/周。其中中度脂肪肝71例，重度脂肪肝57例；體質指數(body mass index，BMI)為25.1～33.4 kg/m2，平均為(27.3±1.2)kg/m2；腰圍為76.7～118.6 cm，平均為(98.1±4.8)cm。排除標準：1型糖尿病、妊娠期糖尿病以及其他特殊類型的糖尿病者；合并嚴重的高血壓、冠心病、腦血管疾病者；合伴有嚴重的感染、貧血、營養不良、急慢性消化系統疾病者；既往存在肝臟手術史者；濫用藥物或毒品史者；合并病毒性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、肝性腦病、膽囊炎、膽瘺等其他肝膽疾病者；不耐受非貝諾特治療或對熱量限制飲食治療的依從性差者。采用隨機數字表法將患者分成兩組，每組64例，兩組性別、年齡、BMI和病情等一般資料比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究方案已經獲得我院醫學倫理委員會審核批準，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組采用熱量限制飲食治療，給予每日熱量攝入為1200～1500 kcal，同時在研究期間限制動物脂肪和含較高飽和脂肪酸的脂肪攝入，多進食蔬菜類、水果類和豆制品；觀察組在對照組治療的基礎上給予非諾貝特片(金陵藥業股份有限公司南京金陵制藥廠，國藥準字H32024400)0.1口服，1次/d。兩組均持續治療觀察12 w。

2 結果

2.1 兩組肝功能指標水平比較 在治療結束時，觀察組肝功能指標水平均顯著低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05，表1)。

2.2 兩組治療前后血糖指標及IR水平比較 治療結束時，觀察組的血糖指標及IR均顯著低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05，表2)。

2.3 兩組血脂指標水平比較 在治療結束時，觀察組血清TC、TG和LDL-C水平均顯著低于對照組，而HDL-C水平顯著高于對照組，差異均具有統計學意義(P<0.05，表3)。

2.4 兩組血清疾病相關因子水平比較 在治療結束時，觀察組血清HCGP39和ADMA水平均顯著低于，而血清APN水平顯著高于對照組，差異均具有統計學意義(P<0.05，表4)。

表1 兩組肝功能指標水平比較

表2 兩組血糖指標和胰島素抵抗水平比較

表3 兩組血脂指標比較

表4 兩組血清疾病相關因子比較

3 討論

近年來，隨著經濟生活水平的提高，人們的營養結構和生活方式發生了很大的變化，高熱量飲食多，而運動量減少，容易導致機體產生代謝綜合征。流行病學研究[7-9]亦顯示，NAFLD和T2DM等代謝紊亂性疾病發病率呈上升趨勢。IR、血糖和血脂水平升高等為NAFLD和T2DM共同的發病機制，NAFLD合并T2DM患者血糖、血脂水平和肝功能損傷的控制較為困難[10]。熱量限制飲食可直接控制機體熱量攝入，控制血糖水平，并避免肝臟合成過量脂肪，從而改善NAFLD合并T2DM的病情。非諾貝特為貝特類調脂藥，可進一步促進脂質在肝臟的代謝，對NAFLD合并T2DM患者具有良好的治療效果。

NAFLD合并T2DM患者血糖水平高，且存在IR，可導致肝臟合成TG增多并以脂肪微粒的形式儲存在肝細胞質中，而HDL-C可幫助TG在肝臟的運輸過程，并抑制LDL氧化過程，減輕氧化LDL所致的血管內皮損傷[11]。熱量限制飲食可減少IR肥胖大鼠體內游離脂肪酸水平，啟動體內脂肪細胞內基因轉錄和分化調控，抑制前脂肪細胞增殖，進而減少脂肪促炎因子的分泌[12]。非諾貝特則可通過上調胰腺胰島素合成轉錄因子基因表達，促進胰島素的生物合成，降低機體IR，改善糖脂代謝[13]。非諾貝特的調脂作用還表現在抑制脂質的合成，促進脂質代謝，增加載脂蛋白A1和A11的分泌。非諾貝特為過氧化物酶體增殖物激活受體-α(peroxisome proliferators-activated receptors-α，PPAR-α)的配體，而PPAR-α信號通路可介導脂肪細胞增殖分化、脂肪代謝，并促進脂肪重新分布，使脂肪組織由肝臟轉移至皮下[14]。本研究在治療結束時，觀察組血糖和血脂指標及IR均顯著低于對照組，而HDL-C水平顯著高于對照組，提示非諾貝特聯合熱量限制飲食可改善NAFLD合并T2DM患者的血脂代謝。

APN為脂肪細胞分泌的胰島素增敏激素。NAFLD合并T2DM患者APN分泌降低可抑制機體對胰島素的敏感度，影響脂肪酸的氧化和對血糖的利用，進而增加肝臟脂質沉積，而脂毒可導致肝臟氧化應激和免疫損傷[15]。HCGP39為肝臟持續性炎癥和肝纖維化生物標志物，ADMA為血管內皮損傷因子，在NAFLD合并T2DM患者肝損傷過程中發揮重要作用[16，17]。非諾貝特一方面可通過人類的線粒體氧化途徑影響脂肪酸的攝入、轉化和分解代謝，直接抑制肝臟病理性脂肪變性，控制肝纖維化進程；另一方面，它還可抑制炎性細胞因子、趨化因子和促纖維化基因的表達，減少肝星狀細胞的活化。本研究提示非諾貝特聯合熱量限制飲食可減輕NAFLD合并T2DM患者肝臟損傷。