達諾瑞韋聯合長效α-干擾素治療基因3型慢性丙型肝炎患者療效研究

楊曉冬，賈 婷，張秀靈，高斯媛，余向瓊，李冬玲，喻明麗，林潮雙

丙型肝炎病毒(HCV)感染呈全球性流行，其感染率為2.8%，其中基因2、3型感染者占35.0%左右，而國內在≤59歲人群中血清抗-HCV流行率為0.43%，基因3型感染者占9.1%，與肝硬化和肝癌的發生相關[1，2]。針對基因3型慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)患者，以往多給予聚乙二醇α-干擾素聯合利巴韋林治療，雖可取得一定的效果，但該標準治療方案總體療效還不滿意，尤其在高病毒載量者，其持續病毒學應答率(SVR)僅為58%左右，接近對基因1型感染者的療效[3，4]。近年來，有報道顯示，達諾瑞韋作為第二代NS3/4A蛋白酶抑制劑，其抗病毒活性較第一代NS3/4A蛋白酶抑制劑更強，且耐藥屏障高，安全性良好。以達諾瑞韋為基礎的抗病毒治療方案，如利托那韋、達諾瑞韋與聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療國內基因1型感染的CHC患者的臨床療效確切，其SVR高達95.0%左右,但目前國內鮮有關于應用該方案治療基因3型CHC患者的報道[5]。我們聯合應用利托那韋、達諾瑞韋、聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療基因3型CHC患者，觀察了臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年10月～2019年5月我院收治的基因3型CHC患者132例，男113例，女19例；年齡18～70歲，平均年齡為(49.9±11.5)歲。CHC診斷符合《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》的標準[6]。所有患者年齡≥18歲，為HCV基因3型感染的CHC初治者，既往未接受過達諾瑞韋、長效α-干擾素治療。排除標準：(1)基因3型CHC復治者；(2)合并乙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒等感染；(3)重要臟器病變及精神性疾病；(4)自身免疫性肝病；(5)器官移植者；(6)失代償期肝硬化；(7)惡性腫瘤；(8)過敏體質或對本研究所用藥物過敏；(9)有干擾素使用禁忌證者。將2017年10月～2018年7月入選患者66例作為對照組，將2018年8月～2019年5月入選患者66例作為觀察組，兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。患者及其家屬簽署知情同意書，本研究獲得我院醫學倫理委員會審核(批號：2018-3號)。

1.2 治療方法 在對照組，給予聚乙二醇干擾素α-2a(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20120074)180 μg皮下注射，1次/w，利巴韋林(上海信誼天平藥業有限公司，國藥準字H10960157 )15 mg.kg-1·d-1口服，持續治療24 w；觀察組在此基礎上，給予利托那韋(上海迪賽諾化學制藥有限公司，國藥準字H20173132)100 mg口服，2次/d，達諾瑞韋(浙江歌禮藥業有限公司，國藥準字H20180008)100 mg口服，2次/d，連續治療12 w。兩組療程結束后，門診隨訪24 w。

1.3 療效判定標準[6]2 w、4 w或12 w病毒學應答：在治療2 w或4 w或12 w末血清HCV RNA檢測不到或較基線降低2 lg或以上。持續病毒學應答(sustained virological response，SVR)：在治療結束隨訪24 w時，血清HCV RNA定量檢測低于檢測下限。

1.4 檢測方法 使用西班牙BioSystems公司生產的A15型全自動特種蛋白分析儀檢測血紅蛋白水平(上海源葉生物科技有限公司)；使用日本希森美康公司生產的Sysmex XS-800i型血細胞分析儀檢測外周血白細胞計數和血小板計數(深圳子科生物科技有限公司)；采用熒光定量PCR法測定血清HCV RNA(深圳市康百得生物科技有限公司)；采用基因芯片法檢測HCV基因分型(深圳市普瑞康生物技術有限公司)。

2 結果

2.1 兩組病毒學應答率比較 在治療的各階段，觀察組病毒學應答率和SVR均顯著高于對照組(P<0.05，表1)。

2.2 兩組外周血細胞變化情況比較 在治療12 w末，兩組血細胞和血紅蛋白變化差異無統計學意義(P>0.05，表2)。

2.3 兩組不良反應發生率比較 兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05，表3)。

表1 兩組病毒學應答率(%)比較

表2 兩組外周血細胞和血紅蛋白變化的比較

表3 兩組不良反應發生率(%)比較

3 討論

CHC主要是感染丙型肝炎病毒而致病，屬一種發病率較高的病毒性肝炎，在全球廣泛流行，傳播途徑包括母嬰傳播、經血和血液制品傳播及性傳播等，感染后易出現慢性化，可進展為肝硬化和肝癌，臨床主要以清除機體丙型肝炎病毒，使患者獲得持續病毒學應答，改善肝臟組織病理學損傷，預防肝硬化和肝細胞癌的發生為治療目標[7]。針對基因1型CHC患者，以往臨床上多采用聚乙二醇干擾素α聯合利巴韋林治療，成功率達44%～70%，且療程長，存在副作用[8，9]。近幾年來，直接抗病毒藥物應用廣泛，通過抑制丙型肝炎病毒生命周期中某些重要病毒蛋白的表達，在不同階段阻斷其肝內復制，發揮抗病毒療效[10，11]。聯合直接抗病毒藥物和聚乙二醇干擾素、利巴韋林治療方案已取代傳統方案成為了治療CHC患者的標準方案。有報道顯示，基因1型CHC患者接受為期12周的達諾瑞韋聯合拉維達韋治療，持續病毒學應答率高達99%，尤其針對伴丙型肝炎病毒非結構蛋白5A耐藥突變者，治愈率達100%[12]。但目前關于以達諾瑞韋為基礎的抗病毒方案，如利托那韋、達諾瑞韋、聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療基因3型CHC患者的臨床療效，國內鮮有報道，我們對此展開了臨床觀察。

本研究結果顯示，觀察組2 w、4 w、12 w病毒學應答率均顯著高于對照組，在治療結束后24 w隨訪時觀察組SVR顯著高于對照組，提示利托那韋和達諾瑞韋聯和標準治療方案治療基因3型CHC患者療效確切。利托那韋和達諾瑞韋聯合聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療基因1型CHC患者持續病毒學應答率可達95%以上[13]。達諾瑞韋屬大環非共價可逆的非結構蛋白3抑制劑，對基因1型NS3/4A蛋白的抑制作用強于第一代NS3/4A抑制劑，如Boceprevir(BCV)、Telaprevir(TLV)，且對基因4、5、6型NS3/4A蛋白均存在強抑制作用，與NS3/4A結合緊密且解離較慢，病毒抑制作用強而持久。非結構蛋白3絲氨酸蛋白酶基于非結構蛋白4A激活狀況下形成的二聚體，促使丙型肝炎病毒前體多聚蛋白分裂成非結構蛋白4A、非結構蛋白4B、非結構蛋白5A和非結構蛋白5B，對丙型肝炎病毒折疊發揮著重要作用。另外，非結構蛋白3/4A蛋白酶經調控干擾素(IFN)調節因子-3表達，促使Ⅰ型干擾素表達下調，誘導細胞內免疫通路破壞，引起宿主免疫逃逸，使非結構蛋白3/4A蛋白受抑，或經兩條獨立通路完成對丙型肝炎病毒的抑制[14-16]。利托那韋屬抗病毒藥，可阻斷病毒聚合蛋白裂解，延遲疾病發展[17，18]。聚乙二醇干擾素α-2a屬長效α-干擾素，可調節多種生物效應，包括誘導感染細胞內病毒復制受抑、抑制細胞增殖、免疫調節等，而聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林是慢性丙型肝炎病毒感染患者的常規治療方案，其療效目前已得到臨床證實，可顯著提高患者病毒學應答率，有效清除丙型肝炎病毒，改善患者肝功能。我們認為，達諾瑞韋系泛基因型、高耐藥屏障、高抗病毒活性、安全性良好的藥物，與利托那韋、聚乙二醇干擾素α-2a、利巴韋林聯合應用，具有協同作用，可增強對非結構蛋白3/4A蛋白的強抑制作用，顯著提高病毒抑制作用，實現抗病毒治療的目的。

本研究發現，在治療12周時兩組白細胞計數、血小板計數、血紅蛋白均無顯著變化，且兩組不良反應發生率亦無明顯差異，與既往報道結果[19，20]相似，證實利托那韋和達諾瑞韋聯合聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療基因3型CHC患者安全性較好。我們認為，達諾瑞韋作為新一代蛋白酶抑制劑，屬國內首個研發的小分子直接抗病毒藥物，耐藥屏障較高，無需行耐藥檢測，同時藥物相互作用風險較小，不良反應多為輕度或一過性，且與劑量無關，所有不良反應事件均可自發消失，無明顯的后遺癥，無患者因不良反應出現停藥現象。針對利托那韋，通?；颊吣褪茌^好，常見的不良反應多為輕度消化道反應，如惡心、嘔吐等，具有可逆性。觀察組治療方案的安全性與對照組治療方案相似，以貧血、白細胞計數下降、中性粒細胞減少、流感樣癥狀等為常見的不良反應，但這類不良反應不排除與聚乙二醇干擾素α-2a或利巴韋林有關，而與利托那韋和達諾瑞韋相關的不良事件主要以惡心、腹瀉為主，故該四聯方案安全性較好，值得臨床繼續擴大應用和驗證。

綜上所述，基因3型CHC患者接受利托那韋和達諾瑞韋聯合聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療具有良好的臨床療效，且安全性較好?？紤]到本文納入病例數偏少，且觀察時間較短，可能導致治療結果存在偏倚，故今后需進一步長期觀察。