加味沙參麥冬湯聯合安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

王鵬飛，李崇慧

（1.安徽中醫藥大學研究生院，安徽 合肥 230012；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤二科，安徽 合肥 230031）

根據2018 年全球癌癥統計報告[1]，肺癌無論是發病順位還是死亡順位都高居首位，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占全部肺惡性腫瘤70%～80%。晚期NSCLC 含鉑兩藥聯合方案不僅副反應嚴重，5 年生存率不足5%[2]，而且一般狀況差難以耐受足劑量、足療程化放療，治療手段受限，嚴重影響此類患者的生存質量及預后。目前針對腫瘤細胞及腫瘤微環境的靶向治療因其特異性高，毒副反應小，日益成為治療首選。鹽酸安羅替尼為我國自主研制的口服小分子、多靶點、酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制多種與腫瘤血管生成有關的激酶，適用于既往至少接受過2 種系統化療后出現進展或復發的局部晚期或轉移性NSCLC，使用前無需基因檢測，成為晚期NSCLC 患者治療新選擇[3，4]。中醫藥治療晚期腫瘤在增強放化療療效、增強機體對細胞毒性藥物的耐受力、恢復機體免疫功能、防止復發轉移等方面療效顯著。國醫大師徐經世先生認為，肺癌的基本病機是氣陰虧虛，肺脾同病貫穿肺癌的全過程，脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾胃的強弱盛衰對肺癌的預后轉歸有著重要的影響[5]。五行理論中脾胃屬土，肺屬金，土能生金，根據五行相生理論及“虛則補其母”的治療大法，結合晚期肺癌患者多療程化療后，臨床多有氣陰虧虛的表現，采用益氣養陰、培土生金的治療方法，平衡機體氣血陰陽，恢復肺脾功能，增強機體抗腫瘤能力。吾師李崇慧主任跟師徐經世教授20 余年，針對肺癌晚期患者注重培土生金、益氣養陰之法，臨床應用加味沙參麥冬湯隨癥加減治療晚期NSCLC 患者療效較好。本研究結合選取2018 年6 月～2019 年6 月我院就診的40 例晚期NSCLC 患者臨床資料，分析沙參麥冬湯聯合安羅替尼靶向治療晚期NCSLC 的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年6 月～2019 年6 月安徽中醫藥大學第一附屬醫院就診的晚期NSCLC 患者40 例作為研究對象，均為行一、二線化療及相關靶向治療后病情進展或不能耐受相關毒副反應。按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組20 例。兩組性別、年齡、病理類型、臨床分期、KPS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照第8 版肺癌TNM 分期標準，結合患者的臨床表現、體征、影像學檢查及經細胞學或組織病理學診斷為NSCLC，臨床分期在ⅢB～Ⅳ期的晚期肺癌患者。

1.2.2 中醫證型診斷標準 參照安徽省中醫院肺癌診療規范及臨床路徑，臨床癥候包括咳嗽聲低、痰少而黏、氣短喘促、神疲乏力、面色無華、形體瘦弱、口干飲少、午后顴紅、自汗或盜汗、小便短少、大便干、舌質紅、苔少而干、脈細弱。

1.3 納入、排除及剔除標準

1.3.1 納入標準 ①細胞學或組織病理學診斷為NSCLC，病理分期為ⅢB 期、Ⅳ期，病灶可測量；②距離前一次化療或靶向治療至少1 月，期間未使用其他抗腫瘤藥物及中藥制劑；③KPS 評分≥60 分；④骨髓、凝血、肝腎功能及心電圖未見明顯異常；⑤預計生存期大于3 個月；⑥年齡35～75 歲；⑦依從性好可隨訪。

1.3.2 排除標準 ①肺功能Ⅲ～Ⅳ級；②有大咯血風險；③凝血功能異常（大于INR1.5 倍正常值上限）；④有其他精神疾病不能配合治療；⑤合并難以控制的感染、高血壓。

1.3.3 剔除標準 ①不符合納入標準且不能通過排除標準；②未按時服藥影響療效評價；③因經濟條件限制而退出；④資料不全，影響安全性評價及療效評價。

1.4 方法

1.4.1 對照組 予以鹽酸安羅替尼（正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字H20180002，規格：12 mg/粒）治療，12 mg/次，1 次/d，連續服藥2 周，停藥1 周，每3 周為1 療程，直至病情進展或出現不能耐受的不良反應，治療期間出現嚴重不良反應根據說明書調整劑量。

1.4.2 觀察組 在對照組基礎上聯合加味沙參麥冬湯治療，主要藥物：北沙參25 g，杭麥冬20 g，玉竹15 g，生扁豆15 g，天花粉10 g，蘆根20 g，石斛15 g，桑葉6 g，生甘草5 g，1 劑/d，文火水煎濃縮至200 ml，早晚分服（中藥由安徽省中醫院煎藥室統一煎制）。

1.5 觀察指標 比較兩組近期療效、生存質量（KPS）評分、不良反應及生存率（6 個月、12 個月）

1.5.1 療效評價標準 根據RECIST 療效評價標準：完全緩解（CR）：所有目標病灶消失；部分緩解（PR）：基線病灶最大徑之和至少減少30%；病變進展（PD）：基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現新病灶；病變穩定（SD）：基線病灶最大徑之和有減少但未達PR 或有增加但未達PD?？陀^緩解率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。

1.5.2 KPS 評分 根據Karnofsky（KPS）評分進行生活質量情況評估，其中提高：KPS 評分較治療前增加≥10 分；降低：KPS 評分較治療前下降≥10 分；穩定：KPS 評分變化居在10 分以內。有效率=（提高+穩定）/總例數×100%。

1.5.3 不良反應 參照美國國立癌癥研究研究所制定的藥物毒性反應分級標準[6]。

1.6 統計學分析 應用SPSS 21.0 軟件進行數據處理分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，兩組間等級資料比較用秩和檢驗，生存曲線采用Kaplan-Meier 繪制，生存分析采用Log-rank 法，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 兩組DCR 比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.2 兩組治療后KPS 評分比較 觀察組KPS 評分總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.3 兩組不良反應發生情況比較 兩組疲乏和厭食發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其他不良反應比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表2 兩組近期療效比較[n（%）]

表3 兩組治療后KPS 評分比較[n（%）]

表4 兩組不良反應比較（n）

2.4 兩組生存情況比較 觀察組6 個月生存率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組12 個月生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表5、圖1。

表5 兩組生存情況比較[n（%）]

3 討論

圖1 生存曲線變化

肺癌以NSCLC 類型最為多見，多數患者就診處于晚期，喪失手術根治的機會[7]。晚期NSCLC 化療近年來療效并無明顯突破性進展[8]，目前靶向與腫瘤增殖、分化、存活、轉移有關的分子，抗腫瘤作用明顯，使多數晚期NSCLC 患者獲益，尤其近年來針對EGFR、ALK 酪氨酸激酶受體抑制劑治療此類驅動基因突變陽性的患者獲益明顯，但針對驅動基因突變陰性的患者治療仍以化療為主，難以從上述靶向治療中獲益[9]。研究表明[10]，血管與腫瘤的形成、生長、侵襲與轉移密切相關，抑制血管生成可以抑制腫瘤的生長和轉移。而安羅替尼通過抑制VEGFR2 來抑制新生血管，其抑制力高副反應小[11，12]，還能有效抑制PDGFR、FGFR、c-Kit 等多種激酶活性，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重作用[13]。針對安羅替尼的多中心、隨機、雙盲、安慰劑的Ⅱ期及Ⅲ期臨床試驗證實[14，15]，三線及以上單用安羅替尼較安慰劑明顯提高了ORR（9.7%）、DCR（81%）、OS（9.6 個月）、PFS（5.4 個月），患者獲得了OS 和PFS的雙重獲益。另有研究報道[16]，安羅替尼副反應發生率較高，雖然大多反應都可控，但嚴重影響治療的可持續性。

國醫大師徐經世強調癌是全身疾病，腫塊只是局部表現[17]，治療上不可僅局限于局部病灶。徐教授中醫論治肺癌，扶正祛邪強調“培土生金”，辯證論治注重“益氣養陰”，整體論治兼顧肝脾腎三臟：治脾—注重培土生金，滋養化源；治肝—注重滋陰養肝，防木刑金；治腎—注重補腎滋陰，金水相生。細節上攻伐注意宣邪透達，不可留寇，組方上注意性宜和緩，不可傷正；用藥注意清宣肅降，用藥輕靈。吾師李崇慧臨床以培土生金，滋養化源之加味沙參麥冬湯恢復晚期肺癌患者肺脾機能，增強患者的抗癌能力。加味沙參麥冬湯[18]主治燥傷肺胃陰分，具有清養肺胃、甘寒生津之功。方中北沙參養陰清肺，麥冬養陰生津，兩藥合用，具有清養肺胃之陰，益胃生津之效，共為君藥。天花粉清熱瀉火、生津止渴，玉竹養陰潤燥，為臣藥，助君藥清肺養陰，增加潤燥生津之功；石斛益胃生津，蘆根清熱瀉火，生津止渴，扁豆健脾除濕，益胃和中之效，桑葉輕清宣透散燥熱，疏肺絡，甘草甘平瀉火和中，調和諸藥。方藥平淡精簡，用藥輕靈，外宣內養，養治同步，緊慢相宜。李海舟[19]研究沙參麥冬湯對中晚期非小細胞肺癌患者免疫功能及生活質量的影響中發現，其可明顯增加T 細胞、CD3+、CD4+和CD4+/CD8+，可提高患者的免疫功能。本研究結果顯示，觀察組DCR 為85.00%，與對照組的80.00%比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組KPS 評分總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；且觀察組6 個月生存率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組12 個月生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），可能與中藥具有增免抗腫瘤作用有關。此外，兩組疲乏和厭食發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其他不良反應比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但同級不良反應下，觀察組發生例數均低于對照組，提示加味沙參麥冬湯聯合安羅替尼可提高患者生活質量及治療的可持續性，降低不良反應發生幾率，且提高患者6 個月生存率。

綜上所述，晚期NSCLC 患者采用加味沙參麥冬湯聯合安羅替尼治療，可提高生存率，改善生存質量，緩解靶向治療毒副反應，提高患者對靶向治療的耐受性。