不同新輔助治療方案聯(lián)合根治性手術(shù)治療直腸癌的效果

鮑豐羽，高建軍，李 冰，張彬煜，王媛媛，姜 嵩，孫燕飛

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六七醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，遼寧 大連 116021；2.錦州醫(yī)科大學(xué)北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，遼寧 沈陽(yáng) 110045；3.錦州醫(yī)科大學(xué)中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六七醫(yī)院結(jié)直腸外科，遼寧 大連 116021；4.錦州醫(yī)科大學(xué)中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六七醫(yī)院超聲科，遼寧 大連 116021）

目前，術(shù)前新輔助治療聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)、術(shù)后輔助化療已成為NCCN、ESMO 及CSCO 指南中推薦的進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式。經(jīng)典的新輔助治療方案有兩種，分別是新輔助長(zhǎng)程同步放化療及新輔助短程放療，但關(guān)于兩種新輔助治療方案在術(shù)前該如何選擇尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究通過(guò)回顧性分析2015 年1 月～2017 年6 月我院收治的76 例局部進(jìn)展期中低位直腸癌患者臨床資料，比較兩種新輔助治療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2015 年1 月～2017 年6月中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六七醫(yī)院結(jié)直腸外科及北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院普外科收治的76 例局部進(jìn)展期中低位直腸癌患者臨床資料。依照所采取的新輔助治療方案不同將其分為長(zhǎng)程治療組（35 例）和短程治療組（41 例）。兩組性別、年齡、BMI、ASA分級(jí)、腫瘤下緣距肛緣距離、分化程度、cT 分期、cTNM 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合相關(guān)專(zhuān)家共識(shí)診斷及病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)[1]；②按要求完成新輔助治療，根治性手術(shù)和術(shù)后輔助化療；③由副主任醫(yī)師以上職稱(chēng)醫(yī)師按照全直腸系膜切除原則完成根治性手術(shù)，并清掃至第3 站淋巴結(jié)(腸系膜下動(dòng)脈根部淋巴結(jié))，手術(shù)切緣超過(guò)腫瘤下緣2.0cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他惡性腫瘤者；②合并有心腦栓塞、器官功能衰竭等嚴(yán)重內(nèi)臟器官病變者；③既往接受過(guò)直腸手術(shù)、放化療等治療者；④?chē)g(shù)期死亡者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者知情同意并簽署相關(guān)知情同意書(shū)。

表1 兩組一般資料比較（n，±s）

表1 兩組一般資料比較（n，±s）

1.2 方法 長(zhǎng)程治療組：放療采用三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療，放療劑量45～50.4 Gy/25～28 次，單次劑量1.8～2.0 Gy，1 次/d，5 次/周，持續(xù)4.5～5.5 周，同期使用5-FU 為基礎(chǔ)的化療。短程治療組：放療相關(guān)技術(shù)同前，放療劑量25 Gy/5 次，單次劑量5 Gy，1 次/d，連續(xù)5 d，不同期使用化療藥物。手術(shù)方案：完成新輔助治療后、在擬行手術(shù)前，對(duì)患者新輔助治療效果以及全身狀況進(jìn)行評(píng)估，長(zhǎng)程治療組患者在放化療結(jié)束后6～8 周進(jìn)行手術(shù)；短程治療組患者在放療結(jié)束后1 周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)。操作規(guī)程統(tǒng)一并嚴(yán)格遵守腫瘤治療原則，具體手術(shù)方式包括經(jīng)腹會(huì)陰直腸癌根治術(shù)、直腸前切除術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo) 根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)第8 版直腸癌TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)切除的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行術(shù)后病理分期（ypTN）評(píng)估，并與新輔助治療前經(jīng)直腸MRI 或直腸內(nèi)鏡超聲（endoscopic ultrasonography，EUS）評(píng)估的臨床分期（cTN）進(jìn)行比較，T 分期及TNM 分期是否降期依據(jù)其期級(jí)別數(shù)目描述變化，N 分期降期與否依據(jù)淋巴結(jié)陰性或陽(yáng)性，并將直腸癌新輔助放化療后手術(shù)切除標(biāo)本（包括清掃淋巴結(jié)）中顯微鏡下腫瘤細(xì)胞完全消失，僅見(jiàn)纖維組織定義為病理完全緩解（pCR）。按以上標(biāo)準(zhǔn)判斷新輔助治療后腫瘤分期變化，比較兩組腫瘤病理降期及病理完全緩解情況、保肛率、手術(shù)指標(biāo)（包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量等）、術(shù)后恢復(fù)情況（術(shù)后排氣時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間）及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況（吻合口瘺、吻合口出血、腸梗阻、肺部感染、腹盆腔感染、切口感染）。隨訪1～3 年，觀察接受新輔助治療的兩組患者生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 23.0進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 檢驗(yàn)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，組間比較采用方差分析；符合非正態(tài)分布以[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腫瘤病理降期及病理完全緩解情況比較長(zhǎng)程治療組T 分期降期率、pCR 率高于短程治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。長(zhǎng)程治療組中18 例新輔助治療前臨床分期為cNⅢ患者中，術(shù)后分期ypN0 者為8 例；短程治療組中17 例新輔助治療前臨床分期為cNⅢ患者中術(shù)后分期ypN0 者為5 例；長(zhǎng)程治療組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰率高于短程治療組（44.44% vs 29.41%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.846，P=0.358）。

表2 兩組腫瘤病理降期及病理完全緩解情況比較[n（%）]

2.2 兩組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較 兩組手術(shù)方式、具體術(shù)式、保肛情況、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后排氣時(shí)間及術(shù)后住院時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

2.3 兩組術(shù)后并發(fā)癥比較 長(zhǎng)程治療組吻合口出血、吻合口瘺、腸梗阻、切口感染、肺部感染發(fā)生率低于短程治療組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。2.4 兩組生存情況比較 截止2020 年6 月30 日，共完成68 例患者隨訪，隨訪率為89.5%（68/76）。有7例患者失訪，長(zhǎng)程治療組3 例，短程治療組4 例。長(zhǎng)程治療組1 年、2 年、3 年總生存率分別為87.90%、71.90%、65.60%；短程治療組1 年、2 年、3 年總生存率分別為77.50%、59.50%、59.50%。生存曲線分析，兩組腫瘤患者生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)圖1。

表3 兩組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較[n，M（P25，P75）]

表4 兩組者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n（%）]

圖1 兩組生存曲線分析

3 討論

2004 年英國(guó)MRC CR07 和德國(guó)CAO/ARO/AIO-94 兩個(gè)臨床研究結(jié)果奠定了新輔助治療在局部進(jìn)展期中低位直腸癌治療中的地位[2，3]。目前公認(rèn)的新輔助治療的臨床以及生物學(xué)優(yōu)勢(shì)有：①能一定程度的減輕腫瘤的負(fù)荷，進(jìn)而使腫瘤臨床分期降低[4，5]，從而保證更高的手術(shù)切除率，使局部和術(shù)后復(fù)發(fā)率降低，減輕腫瘤負(fù)荷，還可以減少腫瘤與周?chē)M織之間粘連，從而使手術(shù)中腫瘤傳播幾率降低[5]；②對(duì)于低位直腸惡性腫瘤，腫瘤的退縮和體積的縮小使腫瘤遠(yuǎn)離肛緣和齒狀線，可能為保留肛門(mén)括約肌提供機(jī)會(huì)，進(jìn)而提高患者生活質(zhì)量[6，7]；③可以消除腫瘤周?chē)l(wèi)星病灶及亞臨床病灶、抑制手術(shù)切除殘留病灶的刺激而導(dǎo)致的突變，并降低活性腫瘤細(xì)胞比例，降低在手術(shù)過(guò)程中腫瘤細(xì)胞脫落、播散、種植概率，減少局部復(fù)發(fā)，降低術(shù)后的轉(zhuǎn)移率[8-11]；④術(shù)前腫瘤血供較好，乏氧細(xì)胞在腫瘤內(nèi)比例較低，因此腫瘤保持著較高的放療敏感性[1]；⑤相比術(shù)后而言，術(shù)前未墜入盆腔的小腸蠕動(dòng)度較大，因此對(duì)新輔助治療的不良反應(yīng)較低。

本研究中長(zhǎng)程治療組及短程治療組患者在接受新輔助治療后的T 分期降期率分別為48.57%和24.39%，長(zhǎng)程治療組有4 例（11.43%）患者更是達(dá)到了病理完全緩解，可見(jiàn)新輔助治療后患者可以獲得較為顯著的近期病理學(xué)療效，且長(zhǎng)程同步放化療相對(duì)短程放療在T 分期降期和病理完全緩解率上有更好的治療效果，同國(guó)外報(bào)道相似[12，13]，原因可能為：①同時(shí)應(yīng)用放療和化療具有協(xié)同增效作用，能增加治療的敏感性[14]；②尚未損傷的腫瘤滋養(yǎng)血管及周?chē)馨凸鼙ＷC了腫瘤局部較高的化療藥物濃度；③腫瘤反應(yīng)因短程治療組患者放療后較短的間隔時(shí)間而表現(xiàn)不明顯，尚未發(fā)生明顯壞死、纖維化、萎縮，而長(zhǎng)程治療組患者放療后較長(zhǎng)的間隔時(shí)間使腫瘤反應(yīng)明顯，降期充分[15，16]；④兩組放療劑量的差別可能使高放療劑量的長(zhǎng)程治療組患者表現(xiàn)出更好的放療后腫瘤反應(yīng)。此外，長(zhǎng)程治療組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰率稍高于短程治療組（44.44% vs 29.41%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。目前對(duì)于周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移的判斷尚沒(méi)有一個(gè)最佳閾值來(lái)作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，因此，淋巴結(jié)降期情況的評(píng)估可能與實(shí)際存在一定偏差。此外，長(zhǎng)程放化療組保肛率低于短程放療組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），考慮可能與研究樣本量較小有關(guān)，后續(xù)研究需增加樣本量進(jìn)一步研究對(duì)比。兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），考慮原因?yàn)閮山M患者均選擇了適宜的等待觀察時(shí)間窗，長(zhǎng)程同步放療化的患者組織充血水腫在新輔助治療結(jié)束后6～8 周的等待觀察中已逐漸減輕，組織放療反應(yīng)已趨于消退；而短程放療患者在放療后1 周內(nèi)組織充血水腫不明顯，且尚未形成明顯的組織纖維瘢痕，因此對(duì)手術(shù)影響不大。

另外，本研究中兩組術(shù)后恢復(fù)情況（術(shù)后排氣時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間）、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率（包括吻合口瘺、吻合口出血、腸梗阻、肺部感染、腹盆腔感染、切口感染等）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），原因可能為：①接受新輔助治療的患者出現(xiàn)的任何不良反應(yīng)在醫(yī)務(wù)人員嚴(yán)密監(jiān)控下得到了及時(shí)處理；②充分的術(shù)前準(zhǔn)備，嚴(yán)格的無(wú)菌操作原則保證了手術(shù)的成功率；③將直腸殘端與未受放療影響的乙狀結(jié)腸吻合，對(duì)低位吻合、腸管水腫的患者行預(yù)防性末端回腸造瘺，降低了吻合口瘺的風(fēng)險(xiǎn)；④外科醫(yī)生手術(shù)技術(shù)的精進(jìn)及手術(shù)相關(guān)器械的改進(jìn)使得影響手術(shù)的因素作用逐漸變小，因此降低了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生幾率。兩組生存曲線分布比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示術(shù)前新輔助治療后無(wú)病生存率隨著腫瘤退縮程度的提高獲益增多，且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均呈現(xiàn)明顯降低趨勢(shì)。

綜上所述，局部進(jìn)展期中低位直腸癌行長(zhǎng)程同步放化療與短程放療相比，主要的優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在T 分期降期、病理完全緩解，且不會(huì)增加手術(shù)難度和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。本研究尚存在一些不足：①樣本量小，數(shù)據(jù)具有一定的片面性，需要在后續(xù)研究中不斷收集病例數(shù)加以完善；②隨訪時(shí)間較短，需要在后續(xù)研究中繼續(xù)加強(qiáng)隨訪并保證隨訪質(zhì)量以對(duì)兩種新輔助治療方案的遠(yuǎn)期療效加以對(duì)比觀察。