兒童肝母細胞瘤多學科協作模式下的治療效果及臨床成本

高陽旭，孫 青，李 輝，謝 瑤，姚紅新，趙衛紅 △

(北京大學第一醫院 1. 小兒外科， 2. 兒科， 北京 100034)

肝母細胞瘤(hepatoblastoma，HB) 是兒童最常見的肝臟惡性腫瘤，在兒童肝臟原發惡性腫瘤中占 50%～60%。經手術治療及化學藥物治療，5年無病生存率及 5 年無事件生存率可達70%以上[1]。近年來，多學科協作模式(multi-disciplinary team，MDT)已經成為HB治療的標準模式，在以小兒腫瘤內科及小兒外科主導下，聯合影像科、病理科、放療科等開展無縫銜接的綜合治療，使HB的治療效果進一步提升，逐漸在臨床推廣，但在我國的臨床實踐中，還可遇到部分HB患兒因為經濟原因放棄治療而死亡，對兒童HB的臨床經濟學的相關研究也非常缺乏。北京大學第一醫院HB的多學科綜合治療已開展多年，治療效果滿意，治療經濟支出總體基本可控，現總結北京大學第一醫院近年HB患兒病例資料及臨床經濟支出情況，希望對臨床治療方式選擇、衛生資源優化配置、衛生服務項目的篩選與推廣等提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月1日至2019年2月28日在北京大學第一醫院兒科血液腫瘤專業病房診治的HB患兒的臨床資料(性別、年齡、腫瘤分期、治療過程、預后等情況)和臨床經濟支出及住院時間等,并進行分析，排除未完成治療療程或中途轉院治療病例。

1.2 診療方法

1.2.1診療過程 患兒的術前診斷分期標準按照國際兒童腫瘤協會(International Society of Pediatric Oncology，SIOP) 制定的分期系統，即治療前病變范圍(pretreatment extent of disease，PRETEXT) 及治療后病變范圍(posttreatment extent of disease，POSTTEXT)進行分期。術后分期按照北美兒童腫瘤協作組(Children’s Oncology Group，COG)分期系統。治療方案參考北京大學第一醫院兒童肝母細胞瘤治療常規及中國抗癌協會兒童腫瘤專業委員會《兒童肝母細胞瘤多學科診療專家共識》 (Chinese Children Cancer Group-Hepatoblastoma-2016， CCCG-HB-2016)[2]，并根據MDT會診意見制定。對能完全手術切除腫瘤者先行手術，術后COG分期為Ⅰ期且病理類型為單純胎兒型者，定期行影像學、血清甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)監測，不予化學藥物治療; PRETEXT分期為Ⅱ期或對腫瘤較大無法進行手術(Ⅲ～Ⅳ期) 者，經腫瘤病理或臨床診斷后，給予術前新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)。根據治療過程中的治療效果進行評估，每1次化療周期后復查肝臟超聲，每2次化療周期后復查肝臟增強CT，達到POSTTEXT Ⅰ期、Ⅱ期，或沒有重要血管(門靜脈或下腔靜脈)累及的POSTTEXT Ⅲ期患兒，可行肝葉切除或分段切除。患兒術后拔除腹腔引流管，切口甲級愈合，生命體征平穩，復查肝臟超聲無明顯異常后，再給予術后化學藥物治療。患兒在接受MDT中的各項治療前均與家長溝通，家長同意并簽署知情同意書。

1.2.2MDT組織形式 以兒科血液腫瘤病房牽頭，成立兒科實體腫瘤多學科會診中心，成員包括小兒血液腫瘤內科、小兒外科、醫學影像科、病理科、放療科等，均為副主任醫師及以上職稱。每周固定會診時間，由小兒血液腫瘤內科、小兒外科病房負責人提供新收治患兒、擬手術患兒、術后患兒或疑難診治患兒的病例資料，提前共享資料，在會診時間內采取線上或線下形式，討論化療療程、腫瘤影像學變化、手術時機、術后化療時機、放療時機、術后病理情況等。對于擬手術患兒，外科病房提前預留床位，于化療結束1周左右于內科病房完成術前準備后，轉入小兒外科行手術，術后1周左右恢復良好后，及時轉回小兒內科病房行下一周期化療，同時病理科出具術后病理報告。MDT模式下，患兒在化療間期內完成手術及病理診斷，及時行后續化療，做到圍手術期處理無縫銜接。

1.3 臨床經濟支出資料

患兒住院費用包括床位費、診療費(醫事服務費)、護理費、化驗費、放射費、藥費(化療藥、抗感染藥、血制品、對癥支持用藥等)、注射費、治療費、治療藥物不良反應費用以及其他住院期間支付的費用。術前、術后的所有化療均在住院期間進行，化療間歇期均出院，如果合并感染、嚴重骨髓抑制、肝功能損害等并發癥，需要抗感染治療、血制品輸注以及其他支持治療等，其治療費用及住院時間也都統計在內。

總住院時間及總住院費用是將患兒從開始治療至治療結束的每次住院期間所有花費及時間相加而成，圍手術期住院費用及時間是患兒從轉至或收入小兒外科病房到術后傷口愈合出院或轉至血液腫瘤科的費用及時間。

1.4 隨訪

患兒定期在北京大學第一醫院小兒血液腫瘤專科門診隨訪，或因路途遙遠在當地復查，定期進行電話隨訪，隨訪截止到2020年6月30日。本研究進行資料統計時已將全部患兒集中重新隨訪。

1.5 統計學分析

計量資料的非正態分布用中位數(最小值，最大值)描述，計數資料以頻率或率表示，應用SPSS 24.0軟件進行統計學分析。

2 結果

2.1 臨床資料、治療結果及預后

共收治26例HB患兒，排除放棄治療及中途轉院治療患兒，于北京大學第一醫院完成全部療程治療及得到回訪的患兒共13例，均經病理證實為肝母細胞瘤(3例術前行穿刺，做病理檢查)，其中男9例(69.23%)，女4例(30.77%)，就診時中位年齡16個月(2～54個月)，2歲以下者占69.23%(9/13)。PRETEXT分期 Ⅱ期1例，Ⅲ期9例，Ⅳ期3例，腫瘤最大徑>10 cm占76.92%(10/13),1例AFP無明顯升高，并多發病灶。所有患兒均行術前新輔助化療，8例(61.53%)行4周期化療，6例化療2周期后因腫瘤減小不滿意而調整方案。術前化療后除1例(診斷時AFP<100 μg/L,術后病理證實為小細胞未分化型，曾調整治療方案，術前共化療4周期)體積減少16%外曾調查治療方案，其余12例(包含5例曾調整治療方案)體積減少達64%～95%。術后1例出現輕微并發癥(低熱，考慮術后吸收熱，對癥治療后緩解，對后續治療無影響)。所有術后患兒均按時行下一周期化療，無拖延。至隨訪截止日期，所有患兒均存活,無腫瘤復發(血AFP正常水平，肝功能正常，肝臟超聲無明顯腫瘤復發跡象，表1)。

2.2 臨床經濟支出情況

本組資料中，患兒接受總治療周期4～12個月(中位時間8個月)，總住院時間為68～214 d(中位時間87 d)，總診療費用為11.5～50.0萬元(中位費用20.0萬元)，圍手術期的住院時間為5～17 d(中位時間7 d)，圍手術期住院費用1.5～6.0萬元(中位費用2.0萬元)。

表1 13例肝母細胞瘤患兒臨床資料

3 討論

HB雖然是一種兒童期常見的肝臟惡性腫瘤，發現時多數腫瘤巨大，分期已較晚，患兒家長對預后不樂觀，但應該進行積極救治。從臨床治療效果分析，最早的單純外科手術到聯合化療的應用，發展到目前MDT的治療，其長期無病生存率不斷增高。國外報道5年總體生存率(overall survival，OS)可達91.0%[3]，2019年國內北京兒童醫院單中心5年OS為 97.62%， 5年無事件生存率(event-free survi-val，EFS) 為 74.72%[4]。本組13例患兒目前隨訪16～69個月，中位隨訪時間43個月，全部生存，無腫瘤復發，可見治療效果良好。考慮原因，首先，所有患兒都接受了規范、有效的新輔助化療，術前就減少或清除了已經存在或者可能潛在的轉移灶；其次，在MDT模式下，各項治療及檢查評估無縫銜接，縮短了化療間期，從而減少了腫瘤可能產生的耐藥性；最后，可能與本組患兒的臨床特點有關，PRETEXT 分期、年齡、AFP <100 μg/L、肝外轉移灶、門靜脈和腔靜脈或肝靜脈受累、肝外周圍組織侵犯、腫瘤多灶性生長和自發性腫瘤破裂為影響 HB 患兒預后的獨立因素[2，5-6]，本組僅1例初診時AFP水平不高，1例門靜脈侵犯，3例PRETEXT Ⅳ期，伴危險因素患兒比例較少，也可能為總體療效較好的原因之一。

從臨床經濟支出的角度來分析，本組患兒在接受規范性MDT治療模式下，各項檢查治療無縫銜接，均提前給予預約及安排，避免患兒自行掛號、預約及等待床位等。患兒住院總治療周期中位時間為8個月，最長12個月，最短4個月，總住院費用中位數為20.0萬元，總住院時間均數為106 d，圍手術期治療費用中位數僅為2.0萬元，住院時間中位數僅7 d。治療所需化療藥物主要為長春新堿、5-氟尿嘧啶、順鉑、吡柔比星和環磷酰胺等，這些藥物價格適中，也在我國醫保目錄范圍內。據國家統計局統計，2014年至2019年我國城鄉居民人均可支配收入為2.2～3.1萬元，每年同比增長均在8%以上[7]。提示在我國現階段的經濟水平及醫保政策下，救治兒童HB的費用是可接受的。同時需進一步開展大病救助，增加保險種類，提高報銷比例，進一步減輕患兒家庭負擔。對于肝母細胞瘤的臨床經濟學統計，既往無類似資料，本組資料病例數較少，可待多中心大規模經濟學統計，以便對相關政策制定提供更多支持。

目前，雖然手術是治療實體瘤必不可少的措施，但新輔助化療正在發揮越來越大的作用。采用術前化療可篩選敏感化療方案，減少或消除轉移灶，增加手術完全切除腫瘤的可能性[3,8]，并明顯減少術后并發癥。本組初診為PRETEXT Ⅲ、Ⅳ期的12例HB患兒，經新輔助化療后，除1例病理為小細胞未分化型(曾更換化療方案)，腫瘤減小不明顯外，其余腫瘤體積減小均達50%以上(64%～95%)，其中6例在開始的2周期新輔助化療后，行肝臟增強CT評估提示腫瘤減小不明顯，予更換化療方案，5例腫瘤減小滿意。全部腫瘤均一次手術切除，提示化療中期評價十分必要，效果不滿意時，應及時調整方案。本組僅1例出現術后輕微并發癥(低熱)，對癥治療后緩解，無明顯嚴重術后并發癥出現，均未影響術后按周期化療，后續治療的順利進行也從另一方面提示可能減少個體治療的經濟支出。

術后腫瘤行病理檢查，顯微鏡下標本切緣陽性時，是否需二次手術及術后加強化療是目前HB研究的熱點問題，國際小兒肝腫瘤協作組(Inter-national Society of Pediatric Oncology-Live Tumor Study，SIOPEL)的最新臨床對比觀察結論指出，鏡下切緣陽性對HB預后無明顯影響，無需行二次手術及額外治療[9]。13例患兒全部一期切除腫瘤，術后2例切緣陽性，未行二次手術，術后繼續按術前方案化療，2例患兒目前分別隨訪43個月及69個月，患兒均生存,無復發。

多學科協作模式下小兒肝母細胞瘤的治療效果令人鼓舞，臨床經濟支出可接受，但腫瘤初診分期多較晚，仍需加強宣傳，擴大認識，提高小兒腫瘤的篩查意識，及早發現，盡早治療，并進一步推廣綜合治療模式。