王 昱,鄧雪蓉,季蘭嵐,張曉慧,耿 研,張卓莉
(北京大學第一醫(yī)院風濕免疫科,北京 100034)
痛風是一種常見的由單尿酸鈉(monosodium urate,MSU)晶體沉積導致的關節(jié)炎癥性疾病。MSU晶體常見于皮下組織、關節(jié)內(nèi)或關節(jié)旁組織中,可以導致急性或慢性關節(jié)炎[1]。臨床診斷痛風依賴于典型臨床表現(xiàn),如反復發(fā)作的自限性關節(jié)炎、高尿酸血癥等,但確診痛風的“金標準”為關節(jié)滑液或痛風石中發(fā)現(xiàn)MSU晶體。這種檢查方法在急性或慢性痛風關節(jié)炎患者中具有可行性,但在發(fā)作間歇期卻無法進行。隨著新型影像學檢查在關節(jié)炎患者中的應用,超聲(ultrasound,US)、雙能CT(dual energy computed tomography,DECT)均可以檢測到MSU晶體,其中超聲檢查在臨床工作中更簡便易行[2]。MSU晶體在關節(jié)以及軟組織內(nèi)的沉積是痛風患者的常見表現(xiàn)之一,常見的受累部位包括滑膜以及韌帶(跟腱、髕腱、腓骨長肌腱、指伸肌腱以及屈肌腱)。痛風石與關節(jié)滑液中發(fā)現(xiàn)MSU晶體的一致性較好,臨床一般針對有癥狀部位的關節(jié)進行探查,主要為下肢關節(jié)。本課題組曾報道急性痛風關節(jié)炎主要表現(xiàn)為滑膜炎,但臨床實踐中發(fā)現(xiàn)痛風患者常出現(xiàn)肌腱處疼痛;此外,非急性發(fā)作期痛風患者,以晶體沉積為主要表現(xiàn),其中肌腱部位出現(xiàn)痛風石并不少見,但目前國內(nèi)尚未見關于超聲檢查發(fā)現(xiàn)MSU晶體在肌腱內(nèi)沉積的研究報道。本研究旨在通過回顧性病例對照研究,觀察與對照組健康志愿者相比,病例組痛風患者下肢關節(jié)超聲檢查MSU晶體沉積的常見部位,探討痛風患者超聲檢查出現(xiàn)肌腱病變的常見類型以及相關危險因素,并探討超聲檢查對痛風患者的診斷價值。
選擇2017年1月至2019年1月在北京大學第一醫(yī)院風濕免疫科門診連續(xù)就診并資料完整的痛風患者作為病例組進行回顧性分析,所有患者年齡大于18歲, 均符合1977年美國風濕病學會(American college of Rheumatology,ACR)痛風分類診斷標準[1],選擇同期北京大學第一醫(yī)院體檢人群中年齡匹配的健康志愿者作為對照組。排除標準:其他原因?qū)е碌年P節(jié)炎(如類風濕關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、脊柱關節(jié)炎等)、惡性腫瘤、繼發(fā)性痛風者。
本研究開始前獲得北京大學第一醫(yī)院倫理委員會審查批準(批準文號2018384),所有研究對象包括患者和健康志愿者均簽署知情同意書。
對所有患者均由同一名具有5年以上肌肉骨骼超聲檢查經(jīng)驗的風濕免疫科醫(yī)生采用意大利百勝公司彩色多普勒超聲診斷儀GE LogiqE9進行檢查,其中使用LA435高頻線陣探頭(6~18 MHz)檢查雙踝以及雙足,使用LA523高頻線陣探頭(4~13 MHz)檢查雙膝關節(jié)。檢查的手法、掃面平面、病變的判讀參照風濕病臨床試驗預后評價(outcome measures in rheumatology clinical trials,OMERACT)組織標準[3],對患者的下肢關節(jié)(雙膝、雙踝、雙足)以及肌腱(股四頭肌肌腱、髕腱、跟腱、脛骨前肌肌腱)進行橫向以及縱向檢查。超聲檢查者并不知曉患者的臨床信息以及診斷。
超聲檢查痛風關節(jié)及軟組織內(nèi)病變的定義:(1)痛風石:與位置無關(可位于關節(jié)內(nèi)、關節(jié)外或肌腱內(nèi))非均質(zhì)高回聲和(或)低回聲聚集物,可以伴有或不伴有聲影,周圍可以有小的無回聲暈環(huán)繞;(2)雙軌征:軟骨表面異常的高回聲帶,與聲波角度無關;(3)聚集物:與位置無關(可位于關節(jié)或肌腱內(nèi))的異質(zhì)性的高回聲灶,即使增益最小化或聲波角度改變?nèi)匀槐3指叻瓷湫裕袝r伴后方聲影[3]。
對可以進行穿刺部位的關節(jié)滑液或痛風石,由對患者臨床診斷以及超聲結果均并不知情的風濕免疫科醫(yī)生在偏振光顯微鏡(德國,萊卡DM4500)下證實是否存在負性雙折光MSU晶體,結果記錄為陽性或陰性。
采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析,符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示,組間比較采用兩個獨立樣本的t檢驗;非正態(tài)分布的計量資料采用M(P25,P75)表示,組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗;計數(shù)資料以“率”表示。分類變量之間的相關性采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。應用Spearman相關系數(shù)分析超聲變量間的相關性。應用Logistic回歸分析對影響痛風患者肌腱出現(xiàn)MSU晶體沉積的危險因素進行分析。采用McNemar檢驗分析不同診斷方法之間的一致性,Cohen K系數(shù)標示不同診斷方法之間的一致性。雙側(cè)檢驗,P<0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。
病例組患者共80例,同期選擇的對照組80例。所有入選者年齡30~60歲,平均(45±10)歲,身高(162±7) cm,體質(zhì)量(60±10) kg,體重指數(shù)(body mass index,BMI) (24±7) kg/m2。其中病例組患者年齡、性別與對照組差異并無統(tǒng)計學意義,但病例組BMI高于對照組[(28.2±6.1) kg/m2vs. (22.8±7.1) kg/m2,P=0.001],差異具有統(tǒng)計學意義。病例組患者血清尿酸水平高于對照組[(596.3±117.2) μmol/Lvs. (323.7±96.3) μmol/L,P=0.001];病例組患者血清超敏C-反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein)水平高于對照組[(12.5±3.2) mg/Lvs. (3.6±1.1) mg/L,P=0.005,表1]。
痛風患者的共患疾病情況:30例(38%)合并高血壓,30例(38%)合并脂代謝異常,8例(10%)合并2型糖尿病,1例(1.25%)合并冠心病。痛風患者通過臨床查體發(fā)現(xiàn)33例(47.5%)存在痛風石,其中不同部位的比例分別為16例(20%)足趾MTP1、16例(20%)跟腱、8例(10%)膝關節(jié)、4例(5%)髕腱、5例(6.25%)耳廓,肌腱處痛風石共20例(占25%)。39例(48.8%)痛風患者就診及進行關節(jié)超聲檢查時存在關節(jié)或肌腱腫痛癥狀,20例(25.0%)為跟腱受累,10例(12.5%)為膝關節(jié)肌腱附著點受累,5例(6.3%)為MTP1受累,4例(5.0%)為髕腱受累。對照組詢問病史及查體均未發(fā)現(xiàn)關節(jié)肌腱腫痛情況。

表1 痛風患者與對照組臨床實驗室特征
對所有病例組及對照組人群的雙下肢的關節(jié)及肌腱進行超聲檢查,關節(jié)包括雙膝、雙足踝、雙足部位;肌腱包括股四頭肌健、髕腱、跟腱、脛骨前肌肌腱。
在病例組80例患者中,超聲發(fā)現(xiàn)痛風石50例(62.5%),雙軌征10例(12.5%),聚集物26例(32.5%);其中肌腱內(nèi)出現(xiàn)痛風石18例(22.5%),肌腱內(nèi)出現(xiàn)聚集物25例(31.2%)。對照組超聲檢查均未發(fā)現(xiàn)雙軌征、痛風石以及聚集物表現(xiàn)。
通過超聲檢查,病例組發(fā)現(xiàn)異常表現(xiàn)(雙軌征、痛風石、肌腱或韌帶內(nèi)的痛風石,或肌腱內(nèi)的聚集物)的比例均高于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(表2)。

表2 痛風患者和對照組超聲檢查發(fā)現(xiàn)關節(jié)及肌腱內(nèi)MSU晶體沉積的特征
按照80例痛風患者不同部位的肌腱病變分析,超聲探測到的肌腱處能量多普勒信號(power Doppler signal,PD)并不常見,出現(xiàn)的部位依次是股四頭肌腱10例(12.5%)、髕腱4例(5.0%)、跟腱3例(3.7%)。
肌腱內(nèi)出現(xiàn)MSU晶體沉積,按照出現(xiàn)的頻率從高到低依次為跟腱41例(51.2%)、股四頭肌腱22例(27.5%)、髕腱10例(12.5%),其中,晶體沉積表現(xiàn)為痛風石或肌腱內(nèi)聚集物。跟腱痛風石32例(40%),股四頭肌腱痛風石14例(17.5%),髕腱痛風石6例(7.5%), 其中有10例(12.5%)患者存在多部位痛風石。跟腱聚集物10例(12.5%),股四頭肌腱聚集物8例(10.0%),髕腱聚集物4例(5.0%),其中有10例(12.5%)患者存在多部位聚集物(表3)。

表3 痛風患者不同部位肌腱受累的發(fā)生率
共檢查痛風患者關節(jié)480個,其中18個膝關節(jié)(3.8%)、14個MTP1關節(jié)(2.9%)存在雙軌征;有28個膝關節(jié)(5.8%)、36個MTP1關節(jié)(7.5%)、16個踝關節(jié)(3.3%)存在痛風石;1個MTP1關節(jié)(0.2%)存在聚集物。
檢查關節(jié)旁肌腱共640處(雙側(cè)股四頭肌腱、雙側(cè)髕腱、雙側(cè)脛骨前肌腱、雙跟腱), 發(fā)現(xiàn)40個跟腱處(6.3%)、14個股四頭肌腱(2.2%)、6個髕腱(0.9%)、3個脛骨前肌腱(0.5%)存在痛風石;24個肌腱(3.7%)存在高回聲聚集物,其中跟腱處10個(1.5%)、髕腱8個(1.2%)、脛骨前肌腱6個(0.9%)、股四頭肌腱2個(0.3%)。
80例痛風患者中出現(xiàn)肌腱內(nèi)痛風石、聚集物最常見的部位是跟腱,其次是髕腱,股四頭肌腱、脛骨前肌腱較少累及;健康志愿者均未發(fā)現(xiàn)痛風石以及肌腱受累表現(xiàn)。
超聲檢查發(fā)現(xiàn)44例(55%)患者存在肌腱內(nèi)MSU晶體沉積,36例(45%)患者未見肌腱內(nèi)MSU晶體沉積,2組患者的臨床特征見表4。
肌腱內(nèi)出現(xiàn)晶體沉積患者和未見肌腱內(nèi)出現(xiàn)沉積患者比較,2組在年齡、性別比例、hsCRP水平方面差異均無統(tǒng)計學意義。
肌腱內(nèi)MSU晶體陽性組患者的痛風平均病程為(87.3±40.9)個月,高于肌腱內(nèi)未見MSU晶體組患者的痛風平均病程[(7.7±2.6)個月],組間差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。肌腱內(nèi)MSU晶體陽性組患者平均痛風每年的發(fā)作頻率高于肌腱內(nèi)MSU晶體陰性患者[2(1,2) 次/年vs.1(1,1) 次/年],差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。肌腱內(nèi)MSU晶體陽性組的痛風患者體重指數(shù)明顯高于肌腱內(nèi)未見MSU晶體沉積者[(26.3±2.5) kg/m2vs.(23.3±2.1) kg/m2], 差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表4 肌腱內(nèi)MSU晶體陽性組和陰性組痛風患者的臨床特征比較
肌腱內(nèi)MSU晶體陽性組的痛風患者平均血清尿酸水平明顯高于肌腱內(nèi)未見MSU晶體沉積者[(584.6±87.6) μmol/Lvs.(460.4±96.7) μmol/L], 差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。肌腱內(nèi)MSU晶體陽性組的痛風患者平均血清肌酐水平也明顯高于肌腱內(nèi)未見MSU晶體沉積者[(90.9±33.3) μmol/Lvs.(70.6±40.2) μmol/L], 差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.02)。
Spearman相關分析顯示,超聲發(fā)現(xiàn)肌腱內(nèi)MSU晶體沉積,與痛風的病程相關(r=0.862,P<0.001),與血清尿酸水平相關(r=0.862,P<0.001),與既往痛風發(fā)作頻率相關(r=0.436,P<0.001)。通過超聲檢查的方法發(fā)現(xiàn)肌腱內(nèi)痛風石陽性,與痛風的病程相關(r=0.480,P<0.001),與血清尿酸水平相關(r=0.288,P<0.001),與既往痛風發(fā)作頻率相關(r=0.679,P<0.001)。
Logistic回歸分析顯示,以超聲檢查法發(fā)現(xiàn)肌腱內(nèi)MSU晶體沉積為應變量,以年齡、病程、既往痛風發(fā)作頻率、BMI、血清尿酸、血清肌酐水平為自變量,發(fā)現(xiàn)既往病程[OR=2.1,95%CI1.0~28.2,P<0.01]和既往痛風發(fā)作頻率[OR=1.1,95%CI0.2~3.1,P<0.01]均為痛風患者肌腱內(nèi)出現(xiàn)MSU晶體沉積的獨立危險因素。
以痛風石或關節(jié)滑液中找到MSU晶體沉積為金標準,對所有痛風患者均進行關節(jié)腔或者痛風石穿刺術,其中31例(38.8%)患者偏振光顯微鏡下MSU晶體陽性,明確診斷為痛風。
通過超聲檢查法發(fā)現(xiàn)肌腱處出現(xiàn)MSU晶體沉積的比例高于關節(jié)滑液或痛風石穿刺通過偏振光顯微鏡發(fā)現(xiàn)陽性患者的比例(55%vs. 38.8%,χ2=38.4,P<0.01), 差異具有統(tǒng)計學意義;超聲檢查發(fā)現(xiàn)肌腱處出現(xiàn)MSU晶體沉積的比例與關節(jié)滑液陽性比例相關(Kappa=0.68,P<0.01)。超聲檢查還發(fā)現(xiàn)肌腱處出現(xiàn)痛風石的比例高于關節(jié)滑液陽性患者的比例(45.0%vs. 38.8%,χ2=36.2,P<0.01);肌腱處出現(xiàn)痛風石的比例與關節(jié)滑液陽性比例相關(Kappa=0.67,P<0.01)。肌腱處出現(xiàn)聚集物的比例高于關節(jié)滑液陽性患者的比例 (62.5%vs. 38.8%,χ2=12.2,P<0.01),肌腱處出現(xiàn)聚集物的比例與關節(jié)滑液陽性比例相關(Kappa=0.39,P<0.01)。
以通過偏振光顯微鏡發(fā)現(xiàn)關節(jié)滑液中MSU晶體陽性作為診斷痛風的金標準,探討通過超聲檢查發(fā)現(xiàn)肌腱出現(xiàn)MSU晶體沉積表現(xiàn)的敏感性、特異性以及診斷比值比結果見表5。

表5 超聲檢查發(fā)現(xiàn)不同部位肌腱出現(xiàn)MSU晶體沉積對于痛風關節(jié)炎診斷價值的比較
血清尿酸在37 ℃時,飽和濃度為407 μmol/L,當超過此濃度時,MSU晶體即會開始析出,可沉積于組織、滑膜,以及軟骨表面,臨床可以表現(xiàn)為痛風性關節(jié)炎、痛風石形成、尿酸性腎病以及尿路結石等[4]。MSU晶體沉積是導致痛風患者出現(xiàn)關節(jié)以及關節(jié)周圍炎癥的主要原因。目前可以用于檢測MSU晶體的主要影像學方法為超聲以及雙能CT,而超聲作為無創(chuàng)無輻射性檢查,簡便易行且可以多次重復,具有較高的靈敏度,在臨床上具有廣泛的應用前景[3,5]。
既往研究提示[6],通過超聲檢查發(fā)現(xiàn)雙軌征、痛風石以及聚集物等對于痛風關節(jié)炎的診斷具有高度特異性,因此也已經(jīng)被納入2015年ACR/歐洲風濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism,EULAR)痛風關節(jié)炎的分類診斷標準中。一項納入了多中心痛風患者以及對照組共824例的較大型超聲研究提示[7],雙軌征的敏感性和特異性分別為60.1%和91.4%,痛風石的敏感性和特異性分別為46.0%和94.9%,而聚集物的敏感性和特異性分別為30.3%和90.9%;超聲出現(xiàn)上述任意一種病變的敏感性和特異性為76.9%和84.3%,提示通過超聲檢查的方法發(fā)現(xiàn)MSU沉積分布表現(xiàn)并不一致。
臨床上多數(shù)痛風患者表現(xiàn)為關節(jié)炎,但關節(jié)周圍病變并不少見,用超聲檢查的方法很容易分辨出滑膜炎以及肌腱炎。既往國外研究提示,肌腱內(nèi)的MSU沉積是一常見情況,但具體機制有可能與步態(tài)、慢性損傷,以及MSU晶體直接與肌腱細胞作用等多種因素有關[8-10]。本課題組既往的研究發(fā)現(xiàn),痛風患者常見的超聲表現(xiàn)為滑膜炎[11],與進行超聲檢查時,患者是否處于痛風急性發(fā)作的炎癥狀態(tài)有關,非急性期則以MSU晶體沉積為主要表現(xiàn)[12]。Sun等[13]研究認為,雙軌征與血清尿酸水平以及最高尿酸值相關,而痛風石則與年齡和痛風的病程相關。本研究15%痛風患者查體可見肌腱部位存在痛風石,臨床存在肌腱部位疼痛癥狀的痛風患者比例高達25%,超聲可以探測到的肌腱處痛風石比例則高達40%,高于既往研究報道比例22%~34%[14-15]。Carroll等[16]報道查體可見多處痛風石的患者中,跟腱處痛風石比例可高達75%,提示痛風石負荷重的患者,更容易出現(xiàn)多部位以及肌腱處受累。對于臨床出現(xiàn)非痛風典型部位的癥狀時,肌腱及肌腱旁組織均會出現(xiàn)晶體沉積表現(xiàn),可伴有多普勒血流信號,值得采用關節(jié)超聲的檢查方法協(xié)助診斷,近期可見國外類似的病例個案報道[17]。
本研究提示,與年齡性別相匹配的對照組比較,痛風患者血清尿酸水平、超聲檢查發(fā)現(xiàn)MSU晶體沉積的比例均升高,這與既往的研究結果一致[18]。肌腱在關節(jié)穩(wěn)定、運動中均起著重要的作用。晶體沉積可以位于肌腱內(nèi)部及肌腱周圍,或者附著點,常表現(xiàn)為多處沉積,或者伴有痛風石的形成。本研究發(fā)現(xiàn),痛風患者最常見的肌腱受累部位從高到低依次是跟腱、股四頭肌健、髕腱。既往Dallbeth等[9]采用雙能CT對痛風石患者進行研究,發(fā)現(xiàn)足部韌帶以及肌腱病變的發(fā)生率為10.8%,最常受累的部位是跟腱,其次是腓骨長肌腱、脛骨前肌腱,最后是足部的伸肌和屈肌腱,MSU晶體在肌腱內(nèi)部和附著點同時出現(xiàn)的情況多于單一部位出現(xiàn)晶體沉積。本研究發(fā)現(xiàn)除了跟腱之外,髕腱也是MSU晶體常見的沉積部位,尤其是遠端附著點,超過10%的患者出現(xiàn)此部位的髕腱受累,與既往Peiteado等[19]報道的比例相近。既往研究中[2],超聲及雙能CT檢測MSU晶體沉積的比例并不完全一致,鵝足肌腱、腓肌腱、趾長伸肌腱、踇長伸肌腱等均可受累,其原因可能與雙能CT檢測的是射線可以探測到的化學物質(zhì),而超聲檢測的是具有軟組織包裹的痛風石晶體有關。
Chhana等[20]發(fā)現(xiàn),在動物實驗中MSU晶體可以直接與肌腱細胞作用,通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶基因(MMP2、MMP3、MMP13)抑制膠原合成,誘導肌腱細胞凋亡。此外,MSU晶體還可以通過促進周圍的炎癥細胞產(chǎn)生分解酶,減少膠原的合成,限制肌腱的自行修復。膠原纖維的暴露會導致尿酸鹽晶體聚集,因此推測,肌腱部位MSU晶體沉積的局部炎癥過程有可能導致肌腱的膠原暴露,進一步造成MSU晶體沉積,抑制肌腱的修復過程,從而導致惡性循環(huán),加重肌腱局部的痛風石形成[21]。線狀沉積通常與肌腱的膠原纖維走形一致,沉積量增加時會表現(xiàn)為形狀不規(guī)則的聚集物,或者肌腱內(nèi)的痛風石。除了肌腱內(nèi)部,肌腱旁組織也會形成與肌腱膠原纖維走形一致的痛風石。
本研究單因素分析發(fā)現(xiàn),與肌腱內(nèi)未發(fā)現(xiàn)MSU晶體沉積的患者相比,出現(xiàn)肌腱內(nèi)的MSU晶體沉積的痛風患者,病程更長、既往痛風發(fā)作頻率更高、BMI更高、血清尿酸水平和血清肌酐水平均更高;Logistic回歸結果顯示,既往病程與痛風發(fā)作頻率是痛風患者肌腱內(nèi)出現(xiàn)MSU晶體沉積的獨立危險因素。這些臨床指標在既往的文獻中并未見涉及,提示對于長病程、發(fā)作頻繁的痛風患者,超聲檢查除了應該注意關節(jié),更應該關注肌腱韌帶等周圍組織內(nèi)的晶體沉積情況。
雖然2015年ACR/EULAR痛風新的分類診斷標準中,提出超聲對于痛風的診斷具有價值,但通常仍然以關節(jié)滑液中找到MSU晶體作為診斷的金標準。Christiansen等[22]提出,對于關節(jié)滑液明確證實存在MSU晶體的痛風患者,通過超聲檢查的方法發(fā)現(xiàn)痛風石同樣具有高度的敏感性和特異性(0.90和0.99), 高于雙軌征的敏感性和特異性(0.90和0.97);在多變量分析中,僅通過超聲檢查的方法發(fā)現(xiàn)痛風石對于痛風的診斷具有預測價值,比值比為7.31。一項OMERACT超聲多中心的可靠性試驗表明[5],痛風石在4種痛風超聲病變中可靠性最佳。因此,通過超聲檢查法發(fā)現(xiàn)痛風石有可能在未來痛風分類標準和雙軌征一樣具有重要作用。本研究以關節(jié)滑液證實的MSU陽性晶體為金標準,與超聲檢查發(fā)現(xiàn)肌腱內(nèi)MSU晶體沉積的情況進行對比,對超聲的診斷價值進行探討,發(fā)現(xiàn)通過超聲檢查法發(fā)現(xiàn)肌腱內(nèi)出現(xiàn)痛風石,對于痛風患者診斷的預測價值最佳,特異性0.82,診斷比值比為4.74,值得在今后的臨床工作中擴大樣本量進行驗證。
本研究存在一定的局限性,研究為單中心、橫斷面、回顧性研究,入選患者數(shù)量有限。超聲檢查僅由一名對患者臨床情況并不知曉的超聲醫(yī)師進行,研究結論尚待擴大樣本量,采用雙盲法進一步研究驗證。
綜上所述,痛風關節(jié)炎患者通過超聲檢查,可以發(fā)現(xiàn)肌腱出現(xiàn)MSU晶體沉積,長病程、既往痛風發(fā)作頻率高的患者,更容易出現(xiàn)肌腱部位的晶體沉積。通過超聲檢查的方法發(fā)現(xiàn)肌腱內(nèi)痛風石以及聚集物,對于痛風患者具有較好的診斷價值。