肌層浸潤性膀胱癌新輔助化療的進展

王墨培 綜述 馬力文 審校

(北京大學第三醫院腫瘤化療與放射病科，北京 100191)

膀胱癌是常見的惡性腫瘤，在美國位居惡性腫瘤發病率第4位，死亡率第8位[1]。據中國2015年發布的統計數據，膀胱癌的發病率位居男性惡性腫瘤第6位，死亡率位居第10位[2]。20%～30%膀胱癌初診時為肌層浸潤性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer，MIBC)。圍手術期化療特別是術前新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)可以改善MIBC患者的總生存，提高生活質量。NAC已經成為MIBC的標準治療選擇[3]。本文對MIBC的NAC進展進行文獻總結。

1 NAC的發展及臨床意義

MIBC的主要治療手段為手術，但約50%患者術后2年仍會出現復發轉移[3]。因此，圍術期治療一直是此領域的研究熱點。1991年Wallace等[4]報道單藥順鉑方案NAC序貫手術治療與單純手術比較無生存獲益。但此后隨著前瞻性隨機對照研究的開展和治療方案的優化，更多的臨床證據證實NAC可以降低MIBC患者死亡風險，改善總生存[5～8]。Yin等[9]meta分析納入15項臨床研究，結果顯示含鉑方案的NAC序貫手術治療比單純手術顯著改善總生存(HR=0.87，95%CI： 0.79～0.96)。目前，歐洲泌尿外科協會，美國臨床腫瘤學會的臨床指南已經推薦NAC用于MIBC的術前治療[3，10]。在臨床實踐中，越來越多的MIBC患者接受手術前NAC。日本的一項多中心回顧性研究報告顯示，1996～2004年接受NAC患者僅占10%，2005～2016年接受NAC患者已增至83%。多因素COX回歸分析顯示，與單純手術比較，NAC序貫根治術使預期5年總生存(overall survival，OS)增加16%[11]。加拿大安大略省的一份研究報告對本地MIBC患者的治療模式進行分析，結果顯示1994～2013年接受NAC患者從4%增加到27%，研究還提出應該以多學科診療模式(multidisciplinary team，MDT)進行討論，決定MIBC患者的NAC方案[12]。

2 新輔助治療方案的研究進展

2.1 全身新輔助治療

NAC主要采用靜脈化療方式，以MVAC(甲氨蝶呤+長春花堿+多柔比星+順鉑)和GC(吉西他濱+順鉑)方案最為常用。Kitamura等[13]開展的Ⅲ期臨床研究對比MVAC方案NAC后行膀胱癌根治術與單純膀胱癌根治術的療效，入選130例MIBC(T2～4aN0M0)，隨機分為NAC后手術組和單純根治術組，NAC后手術組64例，單純根治術組66例，結果顯示NAC后手術組OS優于單純手術組，但差異無統計學意義(P=0.07)，NAC后手術組和單純手術組治療后分期結果顯示，pT0分別為34%和9%，NAC組病理降期顯著高于對照組(P<0.01)。Zargar等[14]比較不同方案NAC的療效，研究收集19個醫療中心935例膀胱癌，分期cT2～4aN0M0，其中602例(64.4%)采用GC方案，183例(19.6%)采用MVAC方案，其他方案144例(15.4%)，化療3～4個周期后行根治術。結果顯示NAC序貫手術后pT0N0為22.7%，獲得≤pT1N0為40.8%，使用GC和MVAC方案獲得pT0N0者分別為23.9%和24.5%(P=0.02),差異無統計學意義。Kim等[15]meta分析MVAC和GC方案NAC對MIBC患者術后病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)率的影響：12篇回顧性研究結果顯示，采用上述2種方案行NAC獲得相似的pCR率，差異無統計學意義(OR=1.14，95%CI：0.85～1.70)；5篇前瞻性研究的亞組分析顯示MVAC方案治療與pCR增高有顯著關聯。Niedersüss-Beke等[16]采用前瞻性研究觀察GC方案NAC治療MIBC的療效和安全性，結果顯示GC方案治療后患者5年OS率為61.8%，這一結果與SWOG8710研究[5]報道的MVAC方案5年OS率近似。同時，該研究顯示GC方案毒副作用更低，未見3～4度腎功能損傷及中性粒細胞減少。因此，研究推薦GC方案是安全有效的NAC方案。綜上所述，NAC治療方案中GC方案和MVAC方案療效相似，但是GC方案毒副作用更小，治療更安全。

2.2 局部新輔助治療——動脈灌注化療

動脈灌注NAC治療進展期膀胱癌早在20世紀80年代就有報道，但是受到開展介入治療的條件限制，臨床使用率一直不高。日本的一項術前經動脈栓塞化療治療膀胱癌的前瞻性研究，入選120例分期≥T2(或多病灶T1)N0M0膀胱癌，經髂動脈灌注栓塞藥物順鉑和阿霉素，結果顯示臨床反應率(response rate，RR)為66%，其中39%的患者改善了分期；27例髂動脈灌注栓塞藥物后臨床分期為T2并后續行膀胱癌根治術，其中22例(82%)術后病理分期為pT1或以下。該研究提示，對于T2、T3a或多病灶T1切除困難的膀胱癌患者，進行髂動脈灌注栓塞藥物治療可以使患者獲得臨床降期，增加手術機會[17]。徐小軍等[18]報道31例MIBC經髂內動脈給予絲裂霉素，吉西他濱和順鉑方案NAC，1周后行經尿道膀胱腫瘤汽化電切術，平均隨訪36個月，2例術后10個月內復發，1例死亡，其余未見腫瘤復發。此研究是探索性研究，但也初步顯示經動脈新輔助治療聯合微創手術可以獲得較好的短期療效。Wahafu等[19]應用傾向性評分匹配方法，比較GC方案單次經動脈新輔助化療(26例)與單純手術(123例)的療效，結果顯示經動脈新輔助治療組腫瘤病理分期比單純手術組顯著降低(P=0.002)，但是2組OS無顯著差異。此研究同樣證實經動脈新輔助治療可以使患者獲得腫瘤降期，但是長期生存獲益尚未證實。目前，動脈灌注NAC的研究多為小樣本回顧性研究，還需前瞻性大樣本研究的臨床證據。

2.3 NAC與保留膀胱治療

對于MIBC(T2～4aN0M0)采取NAC治療后再行根治術已成為標準治療，但是部分患者術后不能正常路徑排尿，生活質量下降[20]。如何使患者在NAC后僅行經尿道膀胱腫瘤切除術(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)而保留膀胱也是目前臨床研究的熱點[21]。Yap等[22]對60例MIBC(T2～4aN0M0)給予順鉑為基礎的NAC 3～4個周期，然后行TURBT，再經病理分期，32例(55%)獲得cT0，27例(45%)仍存在病變(>cT0)，此部分患者又行根治術治療，共隨訪60個月，所有患者5年OS為65%，其中獲得cT0且無復發的17例(52%)永久保留膀胱，OS為83%，腫瘤特異性生存期(cancer-specific survival，CSS)為100%。此研究通過長期隨訪證實，部分患者NAC后行TURBT可以保膀胱并獲得良好預后。Brant等[23]回顧性研究入組357例cT2N0M0膀胱癌，排除不符合條件的72例，對285例進行分析，單純行TURBT組139例和NAC后行TURBT組146例，其中NAC后行TURBT組患者更年輕，BMI更高，Charlson評分≥3分患者比例更少，研究結果顯示單純行TURBT組患者病理緩解率明顯低于NAC后行TURBT組(20.1% vs. 62.3%，P<0.01)，單純行TURBT組總生存時間明顯短于NAC后行TURBT組(P=0.03)。此研究建議參考Charlson評分，選擇年輕體質好的患者行NAC。

2.4 腎功能不全患者的NAC

關于腎功能不全的MIBC患者如何實施以順鉑為基礎的NAC報道很少。Koshkin等[24]回顧性研究分析腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)<60 ml/min和≥60 ml/min患者對NAC的耐受性、病理緩解率、有效率及承受根治術的能力。共入選30例低GFR(34～59 ml/min)和94例正常GFR(≥60 ml/min)。低GFR組患者平均年齡略高(71歲vs. 65歲)，其他基本特征2組人群相似。低GFR組提前中斷NAC治療的比率高于GFR正常組(30% vs. 13%)。低GFR組采用順鉑分次給藥方案，與標準給藥方案相比，耐受性及療效并無顯著性差異。2組NAC治療周期(平均為3周期)、根治手術患者比率(均為93%)及NAC后GFR與基線相比的變化值均無明顯差異，但是GFR正常組pCR率高于低GFR組(24% vs.14%)。該研究提示低GFR患者經方案調整可以完成并耐受治療。Hussain等[25]的一項小樣本單中心研究，對23例GFR 40～60 ml/min給予順鉑分割化療方案NAC(順鉑35 mg/m2第1、8天給藥，每21天1個周期)，結果顯示順鉑分割方案NAC對于腎臟功能不全組患者安全性好，11例NAC后獲得完全緩解。Loh等[26]評價含鉑方案對于患者治療前后GFR水平的影響，納入81例，其中26例基線GFR<60 ml/min，55例≥60 ml/min。經過聯合鉑類藥物方案治療后，2組患者GFR下降水平差異無顯著性(P=0.17)，證實對于基線GFR<60 ml/min的患者，經過含鉑化療后GFR水平并沒有明顯下降。這些臨床研究提示，對于腎臟功能不全人群，經謹慎評估后也可選擇順鉑為基礎的NAC。

2.5 新輔助靶向藥物治療

靶向藥物治療主要包括免疫靶向和分子靶向兩大類。免疫檢查點抑制劑目前廣泛用于轉移性膀胱癌的治療。程序性死亡蛋白1(programmed death-1，PD-1)抑制劑帕博利珠單抗和抗程序性死亡蛋白配體1(programmed death ligand-1，PD-L1)單克隆抗體阿特珠單抗，基于各自的臨床試驗結果，已獲美國FDA批準用于鉑類治療失敗的轉移性尿路上皮癌[27～30]。Necchi等[31]開展一項開放性Ⅱ期研究，入組50例尿路上皮腫瘤，分期均為T≤3bN0，患者接受帕博利珠單抗治療3周期后行根治手術，主要研究終點為達到pCR(pT0)患者比率。研究結果為21例 (42%)獲得pCR，27例(54%)治療后降期(pT<2)。在PD-L1表達CPS≥10%亞組中，54%(19/35)為pCR，PD-L1表達CPS<10%中僅13%(2/15)達到pCR。研究結論為，帕博利珠單抗在MIBC患者術前治療中體現出良好療效并且耐受性好，在PD-L1表達CPS≥10%人群中，pCR更高。免疫治療很可能成為新輔助治療的新策略。

分子靶向治療在NAC中很少有報道。意大利一項關于索拉非尼聯合GC方案NAC治療MIBC的Ⅱ期臨床研究，入組46例，20例(43.5%)獲得pT0，隨訪35個月，中位無進展生存期(progression-free survival,PFS)、OS均未達到。此研究顯示靶向聯合化療NAC方案治療MIBC有效，毒副作用可控[32]。目前，分子靶向治療在新輔助治療中的地位還在探索中。

3 NAC的療效預測

從上述NAC的治療結果可以看出，NAC可以提高術后pCR率及增加降期機會，但也有部分患者化療無效并且延遲手術，因此，尋找預測NAC療效的因素非常重要。目前，一些研究者基于臨床病理因素將患者分層為高風險和低風險，選擇高風險患者進行NAC治療[33]，還有研究者在基因檢測基礎上建立預測模型進一步探索患者的復發風險[34]。Culp等[33]回顧性分析未化療的RC術后患者，以淋巴血管浸潤、腎盂積水、不同組織學類型及腫瘤的三維體積大小將患者分為高、低風險2組，其中98例高危和199例低風險符合分析條件，結果顯示高、低風險組患者5年OS分別為47.0%和 64.8%，5年PFS分別為 62.0%和 84.1%(P<0.001)，高危患者生存率明顯降低，此組患者很可能是NAC受益人群。上述研究主要基于臨床因素進行風險分層，對于腫瘤生物特性及藥物敏感性并沒有精準預測。

Choi等[35]收集浸潤性高級別膀胱癌新鮮冰凍標本72例，應用全基因測序確定為3個亞型，分別是基底細胞型、腺管型和類P53型，結果顯示MIBC的3個分子亞型與乳腺癌的分子亞型相似，基底型MIBC與基底型乳腺癌有共同的生物標志物，其特征是P63活化、鱗狀分化并且更具腫瘤侵襲性。腺管型MIBC具有PPARγ和雌激素受體轉錄活性的特點，并且富含激活的FGFR3突變，有潛在的FGFR抑制劑敏感性。P53樣MIBC對MVAC方案新輔助化療耐藥，所有化療耐藥腫瘤在治療后均表現為P53樣表型。此類分型有助于MIBC的預后判斷及個體化治療方案制定。Seiler等[36]對343例MIBC在NAC治療前的標本行全轉錄組基因分析，根據檢測結果將MIBC分為基底型、管腔型、管腔浸潤型和低緊密連接蛋白型，NAC后的生存分析顯示，NAC可使基底型MIBC降期并改善OS，管腔型MIBC患者很可能不需要NAC即可獲得良好預后，低緊密連接蛋白型預后最差，并且與NAC所選擇的化療方案無關。因此，這一亞型MIBC患者還需要探索新的治療方法。這些研究提示，應用基因和分子亞型可預測MIBC患者NAC療效，并且使個體化精準治療成為可能。

4 小結

NAC可以使部分MIBC患者降低分期，增加保膀胱治療機會，提高生活質量和改善生存。GC或MVAC方案仍是目前主要NAC方案，且GC方案安全性更好。應用臨床病理學及分子生物學因素綜合評估，精準選擇治療敏感人群，可使更多患者從NAC中獲益。免疫治療及靶向聯合化療有希望成為NAC治療的新策略。