貝伐珠單抗聯合化療治療轉移性結直腸癌的近期療效和安全性分析

鄭錦飛

目前，人們的生活方式在經濟快速發展的今天發生了很大的變化，尤其是飲食結構改變顯著，從而在不同程度上增加了結直腸癌的發病率。現階段，在全世界范圍內，結直腸癌的發病人數每年超過100 萬［1］。該類疾病患者在早中期采取手術治療，同時術后采取相應的輔助治療措施可使其5 年生存率超過80%。但是在對此類患者診斷期間也存在遠處轉移，此類患者的5 年生存率只有8%［2］。現階段，貝伐珠單抗或西妥昔單抗聯合標準化療已成為mCRC 的一線標準治療。但是如果實施西妥昔單抗治療就需要檢測患者的K-ras基因狀態，該藥只對K-ras 野生型患者具有一定的治療效果。近幾年，我國新的靶向藥物——貝伐珠單抗問世，該藥物的治療效果不會被患者K-ras 基因狀態影響，同時同西妥昔單抗相比價格更實惠，成為了晚期結直腸癌患者新的治療選擇［3］。所以，本研究選擇2018 年1 月～2021 年2 月利用貝伐珠單抗聯合化療藥物治療的49 例mCRC 患者作為研究對象，分析治療效果和安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年1 月～2021 年2 月收治的49 例mCRC 患者作為研究對象，其中男25 例，女24 例；年齡23～77 歲，平均年齡(58.52±12.36)歲；結腸癌30 例、直腸癌19 例。

1.2 方法 全部患者均給予貝伐珠單抗聯合化療治療。采用貝伐珠單抗劑量為5 mg/kg 治療的患者40 例，間隔2 周進行1 次用藥，其中聯合奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(mFOLFOX6)方案化療16 例，聯合伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFIRI)方案治療20 例，4 例僅實施伊立替康化療；采用貝伐珠單抗劑量為7.5 mg/kg 治療的患者9 例，用藥頻次為1 次/3 周，4 例聯合奧沙利鉑+卡培他濱(XELOX 方案)化療，3 例僅采用卡培他濱化療，2 例僅實施氟尿嘧啶化療。貝伐珠單抗聯合方案中，一線治療20 例、二線治療19 例、三線治療7 例、四線和五線治療3 例。

1.3 觀察指標及判定標準 觀察患者的治療狀況、近期療效、TTP、同貝伐珠單抗治療有關的不良反應發生情況。貝伐珠單抗治療≥2 個周期后行療效評價，每周期對不良反應進行記錄。按照有關評價標準將治療效果分為完全緩解(CR)、PR、SD、PD。與貝伐珠單抗有關不良反應根據美國國立癌癥研究所常見毒性事件3.0 毒性評價標準進行判定，分為0～4 級。

2 結果

2.1 治療狀況 49 例患者中有44 例可評價療效，其余5 例不能評價療效患者中因出現不良反應未復查2 例、用藥沒有達到評價時間3 例。49 例患者中，貝伐珠單抗停用原因：19 例由于病情進展而停用，4 例因進行手術而停用 (肝轉移灶切除術和腸腫瘤切除術各2 例)，8 例因不良反應而停用，2 例由于經濟原因而停用。49 例患者接受貝伐珠單抗聯合化療平均治療周期為5.2 個周期。

2.2 近期療效 44 例可評價療效患者中，PR 8 例、SD 24 例、PD 12 例，有效率為18.18%(8/44)，疾病控制率為72.73%(32/44)。見表1。一線治療中有3 例患者結腸癌單純肝轉移發生了肝轉移灶從潛在可切除成為可切除病灶，成功實施了肝轉移灶R0 切除術。

表1 44 例患者的近期療效［n(%)，%］

2.3 TTP 49 例利用貝伐珠單抗聯合化療治療過程中出現疾病進展39 例。可評價療效的44 例患者中位TTP 為6.5 個月，一線、二線、三線治療患者的中位TTP 分別為8.11、4.79、4.21 個月。

2.4 同貝伐珠單抗治療有關的不良反應 化療所引起的主要不良反應為白細胞下降、腹瀉、嘔吐、惡心、納差、乏力等，同貝伐珠單抗治療有關的不良反應以出血、蛋白尿和高血壓等為主。全部患者均評估不良反應，高血壓、蛋白尿、出血發生率分別為16.33%(8/49)、6.12%(3/49)、28.57%(14/49)，其中出血中咳血2 例、血便3 例、血尿2 例、痔瘡1 例、鼻衄6 例，均為1～2 級；腸穿孔1 例，發生率為2.04%(1/49)。見表2。本組治療前有5 例患者有不全腸梗阻病史，采取貝伐珠單抗+伊立替康為主化療方案治療后3 例患者發生了腸梗阻加重；采用貝伐珠單抗+奧沙利鉑或氟尿嘧啶方案治療后2 例腸梗阻緩解。

表2 49 例患者同貝伐珠單抗治療有關的不良反應發生情況［n(%)］

3 討論

現階段，mCRC 以FOLFIRI、XELOX、FOLFOX 等為常用的聯合化療方案，上述方案都存在一定的效果，可以互換著在一線和二線治療中使用。現階段對于分子靶向治療、基因分型的研究日漸加深，靶向藥物與化療藥物聯合應用于治療中成為了一種重要的mCRC治療選擇。有研究推薦，針對K-ras 野生型患者利用西妥昔單抗+化療在一線和二線治療mCRC。現階段我國已經獲得認證的可對Kars 基因狀態實施檢測的機構不多，較多的鄉鎮醫院以及二級醫院并不能進行此項檢測；并且對于患者來講，西妥昔單抗存在價格昂貴的缺點，很多患者并不能承受此種經濟壓力，進而影響了該藥在臨床中的推廣應用［4-6］。

血管內皮生長因子(VEGF)是一個加快血管生成的因子，利于血管內皮細胞增加，從而形成新的血管。因此，該因子是腫瘤治療中的重要靶點。VEGF 的單克隆抗體即為貝伐珠單抗，可與VEGF 結合，防止VEGF與內皮細胞表面受體結合，進而對生成新生血管和增殖內皮細胞產生抑制作用，實現抗腫瘤效果［5-7］。臨床使用貝伐珠單抗不需要對K-ras 基因狀態進行檢測，無論何種類型都可獲得一定效果。此藥同西妥昔單抗相比價格較低，患者承受力較高。此藥同化療存在協同效果，一線治療mCRC 患者在治療效果提升的同時也可延長生存時間［8-10］。

本研究中，44 例可評價療效患者的有效率僅有18.18%，結果不理想。可能是由于臨床中患者情況參差不齊，本組中存在不全腸梗阻、高齡等停藥患者，對于患者不能選擇，只可以結合患者情況而采取適合的治療辦法。大部分患者納入研究時已經為疾病再次進展，多數只能進行二線、三線藥物治療。44 例患者中，有25 例是二級及以上治療，貝伐珠單抗+化療盡管有較低的有效率，但其疾病控制率較高。說明貝伐珠單抗+化療在控制mCRC 患者臨床表現或緩解病情方面具有顯著優勢。采取一線治療的19 例患者中有3 例患者在就診時就發現了其肝內病灶為潛在可切除，患者經有效治療后其病灶顯著減少，病情進行肝轉移灶R0 切除術比較成功，且術后未出現有關并發癥。

本研究中，5 例存在不全腸梗阻病史，采取貝伐珠單抗+伊立替康為主化療方案治療后3 例患者發生了腸梗阻加重。mCRC 采取貝伐珠單抗治療存在較高的安全性，常見的蛋白尿、鼻衄等不良反應均在可控制的范圍內，存在較少的胃腸穿孔、血管栓塞等并發癥，但治療過程中若存在上述病例也要高度重視。

綜上所述，貝伐珠單抗聯合化療治療mCRC 可行性較高，一線治療的近期效果較好，同時其疾病控制率也很高；二線及以上效果不理想，但是疾病控制率還可以，能夠在一定程度上延緩病情以及控制癥狀。同時貝伐珠單抗有關不良反應較少，且患者耐受性良好。