3-吡咯氧化吲哚和3-取代-3-溴氧化吲哚反應構建3,3′-二取代雙氧化吲哚類化合物

葛真真, 楊 磊, 周鳴強, 趙建強, 袁偉成

(1. 中國科學院 成都有機化學研究所，四川 成都 610041； 2. 成都大學 高等研究院，四川 成都 610106； 3. 中國科學院大學，北京 100049)

3,3′-二取代雙氧化吲哚骨架片段由于能夠作為合成某些生物堿前體，因此受到合成化學家們的廣泛關注[1-4]。這4種具有生物活性的天然產物或藥物分子都可以由3,3′-二取代雙氧化吲哚這一關鍵合成中間體得到[5](Chart 1)。

Chart 1

近幾年，3,3′-二取代雙氧化吲哚化合物的合成工作已經得到充分發展，3,3′-二取代雙氧化吲哚的構建主要分為兩類：分子內反應[6-9]和分子間的反應[10-13]。本課題組[14-16]對3-吡咯氧化吲哚反應進行了研究，以3-吡咯氧化吲哚作為親核試劑，3-取代-3-溴氧化吲哚底物作為受體，進而發生1,4-加成反應構建C-3位同時含有氮雜原子的二取代雙氧化吲哚類化合物(Scheme 1)。

Scheme 1

Scheme 2

以3-吡咯氧化吲哚(1) 和3-取代-3-溴代氧化吲哚(2) 為底物，以1.2 eq. 二異丙基乙基胺為堿，一步構建C-3位同時含有氮雜原子的3,3′-二取代雙氧化吲哚類化合物(3, Scheme 2)，產物的結構經1H NMR和13C NMR表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker 300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)。

所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3g的合成(以3a為例)

分別稱取3-吡咯氧化吲哚1(0.15 mmol， 1.5 eq.)，3-取代-3-溴氧化吲哚2a(0.1 mmol， 1.0 eq.)和二異丙基乙基胺(0.12 mmol， 1.2 eq.) 溶解于1 mL氯仿中，室溫反應(TLC檢測)。產物經硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=8/1～6/1,V/V)純化得3a。

用類似方法合成3b～3g。

N-1-乙酰基-3′-(4-甲基芐基)-3-(1H-吡咯)-3,3′-雙氧化吲哚(3a)： 白色固體，收率97%，dr94/6;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.24(dd,J=8.4 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.34～7.28(m, 1H), 7.28～7.19(m, 3H), 7.04(m, 1H), 6.85(m, 1H), 6.81～6.71(m, 3H), 6.61～6.53(m, 2H), 6.44(d,J=7.7 Hz, 1H), 6.34～6.24(m, 3H), 6.14(dd,J=7.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 4.51(d,J=12.5 Hz, 1H), 3.53(d,J=12.5 Hz, 1H), 2.81(s, 3H), 2.16(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 176.2, 173.1, 170.9, 141.9, 140.9, 136.1, 131.5, 130.9, 130.5, 129.5, 128.4, 127.6, 126.2, 126.1, 124.2, 123.7, 122.8, 121.9, 116.9, 109.5, 108.9, 66.5, 63.1, 36.6, 27.2, 21.1。

N-1-乙酰基-3′-(3-甲基芐基)-3-(1H-吡咯)-3,3′-雙氧化吲哚(3b)： 白色固體，收率92%，dr91/9;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.24(dd,J=8.3 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.32(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.29～7.26(m, 2H), 7.22(m, 1H), 7.07(s, 1H), 6.89～6.74(m, 4H), 6.52～6.40(m, 3H), 6.31～6.25(m, 3H), 6.17(s, 1H), 4.50(d,J=12.3 Hz, 1H), 3.53(d,J=12.4 Hz, 1H), 2.81(s, 3H), 2.05(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 176.2, 173.1, 170.9, 141.9, 140.9, 137.1, 134.6, 131.5, 130.9, 129.5, 127.6, 127.4, 127.4, 126.2, 126.1, 124.2, 123.7, 122.8, 121.9, 116.9, 110.3, 109.4, 108.9, 66.4, 63.0, 37.0, 27.2, 21.2。

N-1-乙酰基-3′-(2-氯芐基)-3-(1H-吡咯)-3,3′-雙氧化吲哚(3c)： 白色固體，收率80%，dr89/11;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.23(dd,J=8.3 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.33(d,J=1.4 Hz, 1H), 7.30～7.28(m, 2H), 7.21(dd,J=4.3 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.08～7.02(m, 1H), 6.99～6.90(m, 2H), 6.89～6.82(m, 3H), 6.48(d,J=7.8 Hz, 1H), 6.39～6.27(m, 3H), 6.08(d,J=7.7 Hz, 1H), 4.59(d,J=13.1 Hz, 1H), 4.13(d,J=13.2 Hz, 1H), 2.81(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 176.8, 173.0, 171.0, 141.6, 141.0, 135.1, 133.3, 132.0, 131.4, 131.0, 129.7, 129.5, 128.2, 127.4, 126.8, 126.5, 126.1, 126.1, 124.3, 123.6, 122.6, 121.9, 116.9, 109.2, 109.1, 66.6, 62.8, 32.9, 27.2。

N-1-乙酰基-3′-(4-氯芐基)-3-(1H-吡咯)-3,3′-雙氧化吲哚(3d)： 白色固體，收率99%，dr90/10;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.25(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.33(m, 1H), 7.28～7.24(m, 3H), 7.05(m, 1H), 6.97～6.82(m, 3H), 6.68(s, 1H), 6.66～6.58(m, 2H), 6.49(d,J=7.8 Hz, 1H), 6.34～6.20(m, 3H), 6.14(dd,J=7.9 Hz, 1.3 Hz, 1H), 4.54(d,J=12.4 Hz, 1H), 3.52(d,J=12.5 Hz, 1H), 2.81(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.8, 173.0, 170.9, 141.7, 140.9, 133.3, 132.8, 131.9, 131.1, 129.8, 127.9, 127.2, 126.2, 126.1, 124.3, 123.6, 123.1, 121.8, 117.0, 109.6, 109.1, 66.4, 62.9, 36.4, 27.2。

N-1-乙酰基-3′-(3-溴芐基)-3-(1H-吡咯)-3,3′-雙氧化吲哚(3e)： 白色固體，收率92%，dr89/11;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.24(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.32～7.28(m, 1H), 7.25(dd,J=4.7 Hz, 2.3 Hz, 3H), 7.14(m, 1H), 7.06(m, 1H), 7.00(s, 1H), 6.91～6.77(m, 3H), 6.68～6.61(m, 1H), 6.54～6.47(m, 1H), 6.33～6.23(m, 3H), 6.17(dd,J=7.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 4.51(d,J=12.4 Hz, 1H), 3.53(d,J=12.4 Hz, 1H), 2.81(s, 3H).13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 176.0, 173.0, 170.9, 141.7, 140.8, 137.1, 133.5, 131.1, 129.9, 129.9, 129.3, 129.2, 127.0, 126.1, 126.1, 124.3, 123.5, 123.1, 121.8, 121.5, 116.9, 109.7, 109.1, 66.3, 62.8, 36.7, 27.2。

N-1-乙酰基-3′-(4-溴芐基)-3-(1H-吡咯)-3,3′-雙氧化吲哚(3f)： 白色固體，收率97%，dr91/9;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.23(dd,J=8.3 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.34～7.21(m, 4H), 7.13～6.99(m, 4H), 6.86(td,J=7.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.58～6.51(m, 2H), 6.48(d,J=7.7 Hz, 1H), 6.29(t,J=2.3 Hz, 2H), 6.24(d,J=7.4 Hz, 1H), 6.13(dd,J=7.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 4.50(d,J=12.4 Hz, 1H), 3.50(d,J=12.5 Hz, 1H), 2.80(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 176.1, 173.0, 170.9, 141.8, 140.8, 133.8, 132.3, 131.0, 130.7, 129.8, 127.1, 126.0, 124.3, 123.5, 123.0, 121.8, 120.9, 116.9, 109.7, 109.1, 66.3, 62.8, 36.4, 27.2。

N-1-乙酰基-3′-(2-噻吩甲基)-3-(1H-吡咯)-3,3′-雙氧化吲哚(3g)： 白色固體，收率95%，dr68/32;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 10.16(s, 1H), 8.15(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.47～7.40(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.20(t,J=2.3 Hz, 2H), 7.11(dd,J=5.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.01(m, 2H), 6.69(dd,J=5.2 Hz, 3.4 Hz, 1H), 6.58(d,J=7.8 Hz, 1H), 6.39(dd,J=3.6 Hz, 1.3 Hz, 1H), 6.25(t,J=2.2 Hz, 2H), 6.12(t,J=8.6 Hz, 2H), 4.61(d,J=13.7 Hz, 1H), 3.68(d,J=13.7 Hz, 1H), 2.71(s, 3H);13C NMR(75 MHz, DMSO-d6)δ: 175.7, 172.7, 170.4, 143.8, 140.1, 136.1, 131.1, 130.1, 127.5, 126.7, 126.2, 125.4, 125.0, 124.5, 123.2, 122.1, 121.4, 116.0, 109.7, 108.9, 66.0, 61.9, 30.7, 26.8。

表1 反應條件優化a

a1a(0.15 mmol)，2a(0.10 mmol)，base(0.12 mmol)， solvent(1.0 mL)， rt， 24 h。

2 結果與討論

2.1 反應條件優化

以3a的合成為例，對反應條件進行了考察(表1)。首先，以二氯甲烷為溶劑，考察堿對反應的影響。當使用常規的無機堿：如K2CO3、 Na2CO3以及NaOH時，隨著堿性的變化，反應的收率變化很大，可能是因為堿性太弱，反應活性低；或者堿性太強，導致底物分解，但3a的dr都很低(Entry 1～3)。接下來，對有機堿進行了篩選。當使用堿性較弱的DABCO時，反應雖然也能夠進行，但3a的收率為27%(Entry 4)。當使用DBU, Et3N以及DIPEA作為反應的堿時，反應都能夠以非常高的收率得到目標產物，但以DIPEA的結果為最佳，能夠以95%的收率和dr90/10得到3a(Entry 7)。接下來以DIPEA作為反應最優的堿，對反應溶劑進行了篩選。當選擇如乙腈、四氫呋喃、乙醇等極性相對較大的溶劑或者苯類溶劑如甲苯作溶劑時雖然都能得到3a，但結果均不及鹵代烷烴類溶劑如二氯甲烷(Entry 8～11)。又進一步篩選了鹵代烷烴類溶劑如氯仿和1,2-二氯乙烷，結果顯示氯仿作為反應溶劑時，能夠以97%的收率和dr94/6得到3a(Entry 12)。最后，降低反應的溫度至0 ℃，反應的收率和非對映選擇性均降低(Entry 14)。

表2 底物的拓展a

因此3-吡咯氧化吲哚和3-取代-3-溴氧化吲哚反應的最優條件是：3-吡咯氧化吲哚(1.5 eq.)和3-取代-3-溴氧化吲哚(1.0 eq.)在DIPEA(1.2 eq.)作用下，氯仿(1.0 mL)作溶劑，室溫反應。

2.2 底物拓展

確定了最優反應條件后，我們對底物普適性進行了考察(表 2)。考察了化合物2芳環Ar不同取代基對反應的影響。當Ar為苯環時，在苯環上引入給電子取代基(如4-甲基或3-甲基)時，反應分別能以dr94/6和91/9以及97%和92%的收率得到3a和3b；當在苯環上引入吸電子取代基時，如2-氯、4-氯、3-溴、4-溴時，亦能獲得較好的非對映選擇性和優良的收率得到化合物3c～3f；但當Ar為雜芳環如2-噻吩時，雖然能以95%的收率得到3g，但dr為68/32。

在有機堿DIPEA作用下，3-吡咯氧化吲哚和3-取代-3-溴氧化吲哚發生1,4-加成構建了C-3位同時含有氮雜原子的3,3′-二取代雙氧化吲哚化合物，產物最高可達dr94/6以及99%的收率。