透明細(xì)胞汗腺瘤研究進(jìn)展

蔣 鑫，吳學(xué)優(yōu)，竇嘉辰，鄒勇莉

透明細(xì)胞汗腺瘤（clear cell hidradenoma）是一種源自大汗腺或小汗腺的良性皮膚附屬器腫瘤，在良性附屬器腫瘤中占6.56%，是汗腺瘤最常見(jiàn)的亞型[1,2]。過(guò)去曾被稱為透明細(xì)胞肌上皮瘤、結(jié)節(jié)性汗腺瘤、透明細(xì)胞型外泌汗腺腺瘤、實(shí)性囊性汗腺瘤、汗腺末端螺旋瘤及汗孔汗管瘤[3]。該病多見(jiàn)于女性，男女發(fā)病率為2:1，平均發(fā)病年齡為37.2歲[4]。也有發(fā)生于兒童的報(bào)道[5]。

1 發(fā)病機(jī)制

目前該病發(fā)病機(jī)制不清，既往研究發(fā)現(xiàn)透明細(xì)胞汗腺瘤存在t(11;19)(q21;p13)易位所致的TORC1-MAML2基因融合，推測(cè)TORC1-MAML2融合基因的表達(dá)與汗腺瘤透明細(xì)胞化相關(guān)。Kyrpychova等[6]研究發(fā)現(xiàn)47.6%的汗腺瘤存在TORC1-MAML2融合基因，TORC1-MAML2融合基因能夠影響與上皮腫瘤發(fā)生相關(guān)的cAMP/CREB和Notch靶基因的表達(dá)，但t(11，19)易位與皮膚汗腺瘤的細(xì)胞類型無(wú)明顯相關(guān)性。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)透明細(xì)胞汗腺瘤存在CRTC3-MAML2融合基因，其透明細(xì)胞和鱗狀細(xì)胞存在MAML2基因重排，推測(cè)MAML2基因重排可能與透明細(xì)胞囊實(shí)性比例相關(guān)[7,8]。

2 臨床表現(xiàn)

透明細(xì)胞汗腺瘤好發(fā)于頭部、上肢、軀干，其中以頭皮最常見(jiàn)，也有發(fā)生于足部和淋巴結(jié)的報(bào)道[9,10]，甚至發(fā)生于接種卡介苗的瘢痕上[11]。皮損通常表現(xiàn)為單發(fā)的單葉或多葉狀的實(shí)性或囊性結(jié)節(jié)，生長(zhǎng)緩慢，直徑0.5～3 cm，呈肉色或紅色，質(zhì)實(shí)，表面光滑，中央有破潰傾向，可有黏性、漿液性或血性分泌物排出[12,13]。臨床常伴有出血、觸痛、燒灼感等自覺(jué)癥狀。外傷后發(fā)病多見(jiàn)，電燒灼及放射可促使其增大，也有孕期因激素波動(dòng)致瘤體迅速增大的報(bào)道[14]。

3 診斷及鑒別診斷

近年來(lái)，已有多種檢測(cè)方法應(yīng)用于透明細(xì)胞汗腺瘤的輔助診斷。影像學(xué)方面，超聲主要表現(xiàn)為皮下橢圓形無(wú)回聲或低回聲團(tuán)塊，邊界清楚，囊內(nèi)可見(jiàn)分隔。部分患者可觀察到突出囊壁的高回聲三角區(qū)，其內(nèi)血流信號(hào)豐富[15,16]。電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）顯示瘤壁和中心部分呈不規(guī)則強(qiáng)化。磁共振成像（MRI）顯示腫瘤組織的囊性部分T1呈低信號(hào)，T2呈高信號(hào)，增強(qiáng)后其瘤壁、分隔、中心部分呈不規(guī)則強(qiáng)化[17]。透明細(xì)胞汗腺瘤在皮膚鏡下常表現(xiàn)為白色、粉色、藍(lán)灰色或粉藍(lán)色背景，可見(jiàn)紅色腔隙樣結(jié)構(gòu)、潰瘍以及不規(guī)則的血管[18,19]。細(xì)胞學(xué)方面，針吸細(xì)胞學(xué)檢查也用于透明細(xì)胞汗腺瘤的診斷[20]。隨著分子診斷學(xué)的發(fā)展，TORC1-MAML2、TORC3-MAML2融合基因能否做為透明細(xì)胞的標(biāo)志物也引起了人們的廣泛關(guān)注[8]。

該病的診斷主要依靠組織病理學(xué)檢查，鏡下腫瘤組織位于真皮層，可與表皮相連，也可擴(kuò)展至皮下脂肪層，境界清楚，有或無(wú)包膜，大部分為上皮細(xì)胞的實(shí)體團(tuán)塊（圖1a）。瘤體呈分葉狀或囊性增生，其內(nèi)可見(jiàn)較大的囊腔和管腔，囊腔面可見(jiàn)立方形細(xì)胞或柱狀分泌細(xì)胞，偶見(jiàn)灶性頂漿分泌。若囊腔由排列方向紊亂的瘤細(xì)胞包繞，提示此囊腔為瘤細(xì)胞變性所致。瘤細(xì)胞主要有兩型：一型為較大的空泡化透明細(xì)胞，圓形，核小、深染且偏于一側(cè)，胞膜清楚，胞質(zhì)內(nèi)因含豐富的糖原而呈透明狀；另一型為多角形或梭形的類似汗孔瘤的小細(xì)胞，核圓或細(xì)長(zhǎng)，位于細(xì)胞中央（圖1b）。兩型瘤細(xì)胞比例不一，可有中間過(guò)度型。少數(shù)患者還可觀察到第三種瘤細(xì)胞，即黏液杯狀細(xì)胞[21]。此外，可見(jiàn)到其他類型細(xì)胞，如鱗狀細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞[2]。瘤體周邊偶見(jiàn)類似于末端汗管的導(dǎo)管樣腔隙，管腔襯以PAS陽(yáng)性的護(hù)膜及呈放射狀排列的瘤細(xì)胞。局部偶爾出現(xiàn)非典型性特征，包括核多形性和染色質(zhì)濃染、巨核、巨細(xì)胞形成、有絲分裂等。

免疫組化染色顯示腫瘤細(xì)胞表達(dá)AE1/AE3、EMA和CEA，也有報(bào)道CK、S-100蛋白、SMA陽(yáng)性表達(dá)[3,22,23]。研究發(fā)現(xiàn)部分透明細(xì)胞汗腺瘤類似于汗孔瘤的小細(xì)胞表達(dá)SOX10，透明細(xì)胞不表達(dá)或部分表達(dá)，提示可能存在小汗腺導(dǎo)管分化；同時(shí)SOX10在一定程度上有助于附屬器腫瘤和基底細(xì)胞癌的鑒別，但不能提示其來(lái)源于大汗腺還是小汗腺[24]。由于該病的免疫組化染色缺乏特異性，組織病理診斷需要以HE染色做為基礎(chǔ)。

圖1 透明細(xì)胞汗腺瘤皮損組織病理（HE染色）

透明細(xì)胞汗腺瘤無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，組織病理學(xué)上需與其他包含透明細(xì)胞的皮膚腫瘤相鑒別，如外毛根鞘瘤、毛鞘棘皮瘤、皮脂腺腺瘤、小汗腺汗孔瘤、透明細(xì)胞汗管瘤、皮膚混合瘤、鱗狀細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌等[25,26]。外毛根鞘瘤好發(fā)于成年男性面部，呈表面角化的結(jié)節(jié)或斑塊，組織病理表現(xiàn)為一個(gè)至數(shù)個(gè)與表皮相連的腫瘤小葉向真皮延伸，瘤團(tuán)主要由向外毛根鞘分化的上皮細(xì)胞組成，周邊基底樣細(xì)胞排列成柵欄狀。毛鞘棘皮瘤：好發(fā)于成年人上唇，表現(xiàn)為中央有毛孔樣開(kāi)口的單發(fā)丘疹，組織病理見(jiàn)毛囊漏斗部明顯擴(kuò)大，呈不規(guī)則分枝狀，囊壁增厚呈分葉狀團(tuán)塊，突向周?chē)上蛎曳只Ｆぶ傧倭觯汉冒l(fā)于老年男性面部或頭皮，為圓形膚色或蠟黃色結(jié)節(jié)，組織病理可見(jiàn)與正常皮脂腺周邊相同的細(xì)胞和成熟的皮脂腺細(xì)胞構(gòu)成的皮脂腺小葉。小汗腺汗孔瘤：好發(fā)于成年人掌跖部位，為圓頂狀隆起性結(jié)節(jié)，組織病理見(jiàn)立方形樣腫瘤細(xì)胞，管腔狹窄。透明細(xì)胞汗管瘤：好發(fā)于青春期女性的眼瞼、外陰或播散全身，為針尖至綠豆大小丘疹，真皮淺層見(jiàn)導(dǎo)管、小囊腔及由上皮細(xì)胞組成的小細(xì)胞巢。皮膚混合瘤：好發(fā)于20～40歲男性頭、頸部，為正常膚色的皮內(nèi)或皮下分葉狀結(jié)節(jié)，組織病理見(jiàn)腫瘤組織由上皮和間質(zhì)兩種成分組成，可見(jiàn)類似于樹(shù)枝樣的分枝狀管腔或均勻一致的小圓管腔，無(wú)頂漿分泌和毛囊、皮脂腺分化。鱗狀細(xì)胞癌：臨床多見(jiàn)于老年人頭皮、面部、頸部等曝光部位，常表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、潰瘍性損害，組織病理見(jiàn)鱗狀細(xì)胞異形性明顯，可見(jiàn)角珠及角化不良細(xì)胞，缺乏管腔分化。轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌：二者在形態(tài)學(xué)上十分類似，皮膚轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)透明，核小而深染，間質(zhì)血供豐富，囊性部分可有導(dǎo)管分化，僅憑HE染色難以區(qū)分，PAX-8、CEA、vimentin免疫組化染色有助于二者的鑒別[27]。

4 治療

透明細(xì)胞汗腺瘤屬良性腫瘤，治療首選局部外科切除，激光治療和外科切除病變組織，祛除不干凈易復(fù)發(fā)[13,28]。對(duì)于組織病理學(xué)檢查懷疑惡變的透明細(xì)胞汗腺瘤需要擴(kuò)大手術(shù)范圍，手術(shù)切緣距腫瘤2～3 cm[29]。Tolkachjov等[30]發(fā)現(xiàn)Mohs顯微外科手術(shù)相對(duì)于傳統(tǒng)的局部擴(kuò)大切除更為安全，更有利于術(shù)后恢復(fù)和降低復(fù)發(fā)率。惡性透明細(xì)胞汗腺瘤十分罕見(jiàn)，少數(shù)患者可轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、肺、骨骼、腦、肝臟等[31,32]。一些組織病理學(xué)上表現(xiàn)為良性的透明細(xì)胞汗腺瘤也可累及淋巴系統(tǒng)[33]。當(dāng)存在一些高危因素，包括外科切除邊緣陽(yáng)性、深部組織及真皮淋巴結(jié)浸潤(rùn)等，可考慮術(shù)后局部放療以降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[34]。目前主要以氟尿嘧啶類藥物為一線化療藥物，二線藥物包括多柔比星、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿等[35]。據(jù)報(bào)道，部分惡性透明細(xì)胞汗腺瘤對(duì)放療和化療并不敏感[28]。

5 結(jié)語(yǔ)

總而言之，透明細(xì)胞汗腺瘤是一種良性的皮膚附屬器腫瘤，其臨床缺乏足夠的特異性，多數(shù)皮膚科醫(yī)師對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，容易誤診。通過(guò)上述介紹，希望能夠提高該病的診療水平。