注射用透明質酸的應用進展

劉蘭婷，吳 琳，曾戴琳，于 波

面部老化是多種因素共同作用的結果，包括慢性光損傷引起的皮膚彈性減低，脂肪再分布，真皮成分的丟失等。皮膚填充治療的目標是重建萎縮的皮下脂肪及真皮，使之恢復到更年輕的狀態。透明質酸（hyaluronic acid，HA）是一種廣泛存在于人體皮膚中的一種酸性黏多糖，是細胞外基質的主要成分，具有維持皮膚組織穩定及保持皮膚彈性的功能。因其具有非免疫原性，較少出現過敏反應，也是最常用的真皮填充劑之一。近20年來，面部年輕化治療的需求日益增長，根據美國整形外科協會的數據，僅2014年透明質酸的填充治療在美國達160萬次[1]。目前透明質酸填充技術已經日趨成熟，新的產品及治療手段不斷涌現，對于填充后的不良反應也有更新的認識，本文對填充用透明質酸的新產品，新技術及對填充后不良反應的研究進展綜述如下。

1 透明質酸的新產品

透明質酸是真皮中一種關鍵的糖胺聚糖，具有非免疫原性。用于軟組織填充的HA為交聯透明質酸，是一種理想的軟組織填充劑。新的透明質酸產品更關注真皮深層及皮下脂肪層的軟組織填充以及更持久的填充效果，表1列舉了2016—2018年美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準用于軟組織填充的新產品及其適應證。

1.1 Restylane? Lyft With Lidocaine

Restylane?Lyft With Lidocaine是一種含0.3%利多卡因的大分子可注射透明質酸凝膠，由瑞典Q-Med AB公司研發，主要用于真皮深層至皮下注射以改善中重度面部皺紋（如鼻唇溝），以及皮下至骨膜下的注射來充盈面部輪廓。2018年FDA批準了其用于21歲以上成年人矯正手背部容量不足的新適應證，使其成為首個用于手部年輕化治療的藥物[2]。

1.2 Juvederm?Vollure XC

Juvederm?Vollure XC 是一種含0.3%利多卡因交聯透明質酸凝膠植入物，濃度為17.5 mg/ml，由美國Allergen公司研發。2017年FDA批準其用于真皮中深層注射以改善中重度皺紋的適應證。在對該產品的臨床觀察中，對117例受試者鼻唇溝皺紋進行填充治療，6個月后仍有改善（鼻唇溝嚴重程度量表，nasolabial fold severity scale，NFSS評分＞1分）的受試者占93.2%；其中50%以上的受試者可以獲得長達18個月的維持時間，是當前填充效果最持久的透明質酸產品。

1.3 Juvederm? Volbella XC

Juvederm?Volbella XC是一種含0.3%利多卡因低濃度透明質酸凝膠，由美國Allergen公司研發。2016年被FDA批準用于唇部填充和矯正口周紋。在臨床研究中，Juvederm?Volbella XC單次注射唇部填充治療可為61.8%受試者帶來長達1年甚至更久的唇部提升效果（唇部豐盈度，lip fullness scale 2, LFS2評分＞1分）。而Restylane?silk（FDA于2014年批準的第一款用于唇部及口周填充的透明質酸產品）提供的數據中沒有包含6個月以上的填充效果觀察。

1.4 國產透明質酸

國內的透明質酸產品種類較多，我國授批的可注射透明質酸產品的廠家有上海其勝、華熙福瑞達、北京愛美客、北京蒙博潤生物、杭州協合、和康生物和常州藥物研究所等。表2中列舉了我國國家食品藥品監督管理總局（China Food and Drug Administration,CFDA）批準的常見透明質酸產品及其適用范圍[3]。

表1 2016－2018年FDA批準的透明質酸填充劑產品

表2 我國CFDA批準的HA產品及適應證

2 透明質酸注射的新方法

2.1 透明質酸填充的新適應證

透明質酸填充用于年齡相關的體積缺失[4]，凹陷性瘢痕或萎縮，部位以兩頰和鼻唇溝為主。Khosravani 等[2]介紹了透明質酸手背部的注射方法：局部麻醉消毒后，將0.5 ml透明質酸分別填充至手背的4個凹陷性網狀區域，注射時需拉緊手部的皮膚以避開靜脈和肌腱，注射后局部按摩使透明質酸均勻分布。此外，透明質酸也被報道用于痤瘡后瘢痕的填充。Goodman和Den Broek[5]對5例痤瘡后的凹陷性瘢痕進行透明質酸填充，可以使瘢痕部位填平，在視覺上更平滑。

2.2 透明質酸面部填充的新方法

透明質酸除了可以補充缺失的脂肪和真皮組織外，也可以起到支撐和調節肌肉運動的作用。De Maio[6]報道了通過肌內注射透明質酸調節面部肌肉運動的治療方法。與肉毒毒素相比，透明質酸對較弱的肌肉起到支撐作用，可以更好地平衡面部肌群的運動。為了減少透明質酸填充在操作過程中可能對注射部位血管神經的損傷，預防針尖刺破血管導致的血管栓塞，有學者提出使用鈍針進行填充治療。Hexsel等[7]通過金屬鈍針與傳統針頭進行透明質酸鼻唇溝填充的半臉對照研究，發現治療后兩側改良的Fitzpatrick評分及全球美學評分無顯著差異，而鈍針注射術后的疼痛、腫脹、出血等不良反應與傳統注射器對比顯著減輕。Wu等[8]對9種注射用鈍針的電鏡顯微結構和血管穿刺性能進行比較，發現針頭側面開口的大小以及內壁結構與注射的速度有關，而其刺破血管大的能力與針頭的截面積和圓潤程度有關。Juvederm?Voluma XC已獲批使用鈍針進行面部填充治療。

2.3 透明質酸與肉毒毒素的聯合治療

肉毒毒素是一種神經毒素，作用于膽堿能神經末梢，放松肌肉以達到去皺的目的。有研究表明肉毒毒素可以通過放松肌肉減少局部組織對透明質酸的擠壓，避免移位和外滲，同時減少透明質酸的用量，延緩透明質酸的降解，提高患者滿意度。Zhang等[9]對比單用肉毒毒素A與兩者聯合療法改善患者的眉間紋、額紋及魚尾紋，發現聯合治療對皺紋的改善更明顯，除皺效果更持久（聯合治療組在治療12個月后的患者滿意度顯著高于對照組），且不良反應兩組無差異。劉波等[10]通過病例對照研究，發現A型肉毒毒素聯合透明質酸對下面部輪廓的重塑與單用A型肉毒毒素治療相比，可以獲得更好的美學提升。

3 透明質酸不良反應的新進展

雖然透明質酸被認為具有組織相容性好，低致敏性，且具有治療可逆性等優點，但隨著其應用越來越廣泛且規范化程度不足，更多的不良反應被報道。其中嚴重的不良反應（感染、過敏及栓塞）可能引起失明甚至危及生命。目前國內外發表了多篇對嚴重不良反應的早期診斷與處理的共識[11,12]，以提高透明質酸填充治療的安全性。此外，新的診斷和治療方式有助于最大程度減少不良反應對患者造成的影響。

3.1 多普勒超聲在血管栓塞診療中的應用

血管栓塞是透明質酸注射最嚴重的并發癥，由于面部的解剖結構復雜，血管分支多，部分操作者技術不規范等，注射后栓塞時有報道。栓塞的部位會發生缺血壞死，而累及眼動脈會造成失明。Lambros[13]提出通過多普勒超聲檢測準備定位血管的位置，可以提高患者的安全性。Schelke等[14]在多普勒血管超聲引導下對21例早期注射后血管栓塞的患者進行透明質酸酶溶解，對壞死區域注射30～50 U的透明質酸酶即可逆轉栓塞，減少腫脹等不良事件的發生。

3.2 透明質酸酶應用的新觀點

透明質酸的優勢之一在于注射后出現并發癥可以用透明質酸酶溶解，尤其是在透明質酸血管并發癥的早期注射可以顯著降低壞死的風險和程度[15]。對于透明質酸注射導致的結節溶解方法建議如下：500 U透明質酸酶使用2.5 ml生理鹽水稀釋，取0.1 ml再用生理鹽水稀釋到2 ml，終濃度為100 U/ml。溶解0.1 ml體積的透明質酸至少需要10 U透明質酸酶，可以根據注射劑量來計算透明質酸酶的用量。也可以根據皮損大小估算透明質酸酶的用量，一般直徑＜2.5 mm皮損，單點注射，每點10～20 U，直徑2.5～1 cm大小皮損，2～4個注射位點，每點10～20 U，必要時重復。對于透明質酸填充導致的局部血管栓塞建議在注射部位及可能出現壞死的所有區域注射至少200～300 U的透明質酸酶（必要時劑量可提高至500～1 500 U），每天重復注射1次，至少注射2 d。每24 h對患者評估1次，直到出現不可逆的組織壞死或血管重建跡象時停止注射[16]。

不同的透明質酸可能需要不同劑量的透明質酸酶進行溶解。Jones 等[17]通過對比透明質酸酶在體外溶解24 mg/ml均質型透明質酸、20 mg/ml顆粒型透明質酸和4 mg/ml顆粒型透明質酸3種類型的透明質酸的劑量與時間關系，發現24 mg/ml均質型透明質酸更不易被同等劑量（20 U和40 U）的透明質酸酶降解，可能與其濃度、交聯程度和制備工藝有關。