淺談低溫冷凍干燥技術在粉針劑藥品生產中的應用

鐘金杜

摘?要：在現代社會的條件下，人們開始關注藥品的生產和制作過程。為了確保藥物的穩定性，相關專業人員已經開始開發用于處理藥物的重要技術，包括冷凍干燥技術。目前，大多數制藥公司都使用全面的干燥技術，但是在應用過程中仍然需要解決許多問題。本文簡要介紹了低溫冷凍干燥技術在粉針劑藥品生產中的應用，僅供參考。

關鍵詞：低溫干燥技術;制藥;粉針劑藥品

1 緒論

在真空下，將生物產品中的冰升華以有效去除物質中水分的方法稱為冷凍。真空冷凍干燥技術比其他干燥方法具有無與倫比的優勢，因此在人類中越來越受歡迎。除了在醫學、生物學、食品、血液制品和活性物質領域中的廣泛應用外，其應用范圍和規模仍在繼續擴大，真空冷凍干燥無疑將是21世紀的重要應用技術。

2 低溫冷凍干燥技術的概念和特征分析

2.1 低溫冷凍干燥技術的概念

冷凍干燥技術近年來才引起人們的關注，被認為是現代社會中最先進的干燥工藝并得到廣泛應用。例如，人們將使用它來保持食物新鮮。在現代社會中，由于科學技術的飛速發展，人們越來越關注自己的健康，而隨著科學技術的不斷發展，人們使用了更多的科學技術。低溫冷凍干燥技術因其優異的穩定性而受到人們的歡迎。但是，正是因為它容易受到其他幾個元素的干擾，所以它在某些應用操作中面臨許多問題，并且需要不斷強化。

2.2 低溫冷凍干燥規格

該技術具有以下特征。第一，通常是在低溫環境中完成的。第二，從處理中獲得的粉針劑藥品通常是預先冷凍的，重量是準確的。第三，可以避免物化等模式，從而可以適當保證產品的穩定性。第四，冷凍干燥方法的選擇有助于藥品的穩定性，藥品是在凍結下干燥的，在這種情況下，凍結的失衡形成了藥品相關的骨架。干燥后，雖然體積會收縮并有所變化，但實際上顏色，形狀和成分組成沒有變化，避免了濃縮現象。第五，在一般技術規格中，凍干材料通常顯示出松散且多孔的形態，通常為海綿形式。在這些狀況下，物料水合性能良好，溶解度快，冰晶的形態更多，也就是說，它們很容易與無機鹽和其他相關物質混合，從而避免了干無機鹽隨著水分表面的變化而變化以及硬化模式。

3 冷凍干燥保護劑的作用機理

3.1 冷凍時的低溫保護機制

“優先作用”機制假定蛋白質溶液優先與水反應，直到達到最大冷凍濃度（優先保濕），并且通常將保護劑從蛋白質區域去除（優先排斥）。這是由于以下事實：添加保護材料會增加水分子表面的強度，并促進蛋白質分子和水分子之間的相互作用。在這種情況下，蛋白質分子的外表面包含相對更多的水分子和相對較少的保護性分子，從而保護了蛋白質的正常形成。“優先作用”機制不能完全解釋高濃度聚合物或蛋白質本身對蛋白質的保護現象。因此，應該有其他保護措施。表面強度降低機制可以用來解釋表面活性劑在冷凍蛋白質溶液時的保護作用。限制蛋白質分子擴散的機制認為，許多保護性物質可以增加溶液的粘度并防止活性分子擴散。

3.2 干燥保護機制

3.2.1 玻璃態假說

在包含保護性物質的溶液的干燥過程中，當濃度足夠高并且保護性材料不結晶時，保護性材料和活性成分的混合物形成玻璃態。玻璃條件分為兩種：強玻璃和弱玻璃。當溫度下降到低于玻璃化轉變溫度時，弱玻璃的黏度增加速度快于強玻璃。結果，灌漿形成弱玻璃的保護效果比強玻璃好得多。蔗糖和海藻糖具有良好的保護作用，因為它們可以形成弱玻璃。

3.2.2 調水假說

由于蛋白質分子包含大量氫鍵，因此結合的水通過氫鍵與蛋白質分子結合。當蛋白質在冷凍干燥過程中驅潮時，保護劑的羥基可以代替蛋白質表面上水的羥基，并且在蛋白質表面上形成“保濕層”可以保護氫鍵免于直接暴露環境。保持蛋白質天然結構和功能的完整性。當冷凍干燥時，保護材料可以與生物分子的干燥部分形成氫鍵，而不是防止生物顆粒被冷凍干燥破壞。

3.2.3 存儲保護機制

導致蛋白質在干燥過程中分解的時間范圍是數小時，而儲藏時間范圍是數月或數年。在適當的冷凍干燥過程中，產品溫度應接近玻璃化轉變溫度，并且在正確的存儲條件下，環境溫度應比玻璃化轉變溫度低很多，以保持較長的松弛時間。

4 藥物干燥的原理和特點

凍干藥品旨在用于固體形式的預冷和固液冷凍。然后，在真空下，來自固體的冷凍水以水蒸氣的形式存在，并且冷凍時藥物的活性成分保留在冰架上，因此干燥后藥物的體積不會改變，松散的并且多孔的。冰在升華過程中會吸收熱量，這會導致冷凍藥物本身的溫度降低，從而導致升華速度變慢。為了提高冷凍速度并縮短干燥時間，必須正確加熱藥物。所有干燥操作均在低溫下進行。藥物冷凍干燥工藝具有以下優點：（1）液體藥物易于加工，簡化了滅菌過程。冷凍干燥是在低溫下進行的，因此適用于許多熱敏感材料。例如，重要藥物中的諸如活性蛋白和微生物之類的藥物在冷凍干燥過程中不會改變其特性或喪失其生物學活性。因此，冷凍干燥技術被廣泛應用于醫學領域。（2）在低溫干燥過程中，產品中幾乎沒有揮發成分損失。（3）在冷凍干燥過程中，微生物的生長和活性酶的作用不能繼續進行，從而保留了它們的原始特性，提高了干粉的穩定性。（4）由于干燥是在冷凍狀態下進行的，因此藥物的體積實際上保持不變，并且原始結構得以保持而不濃縮。（5）干燥后的物料疏松，多孔且呈海綿狀，加水后，其迅速完全溶化并立即恢復其原始性質。干燥乳液的水溶性很好。（6）真空冷凍干燥，氧氣很少，因此，可以保護藥物中一些容易氧化的物質。（7）冷凍干燥可去除藥品中95%～100%的水分，使干燥后的藥物粉末可長期保存而不會降低質量。

5 粉針劑藥品低溫冷凍干燥生產工藝

粉針劑藥品低溫冷凍干燥生產工藝大致包括：粉針劑藥品的預處理→冷凍干燥（冷凍，冷凍干燥，吸收劑干燥）→包裝→儲存。

5.1 粉針劑藥品預處理

為了保持產品的有效性和良好的效果，在將粉末從原來的冷凍干燥之前，必須先在粉針劑藥品中添加一些添加劑，以保持產品的有效性。

5.2 初始凍結

預冷凍要干燥的產品的目的是準備將其進一步冷凍干燥。預冷凍不僅關系到冷凍干燥產品的質量，而且影響冷凍干燥產品的干燥速度。在預冷凍階段，必須注意控制直接影響粉針劑藥品的細胞結構和活性成分，冷凍方法和冷凍速度。

5.3 冷凍干燥

在粉針劑藥品的冷凍干燥過程中，有必要保持連續的真空和冷凍條件，以便可以快速加熱產品中的水分。如果溫度升高太大，則擱板溫度將降低，并且產品溫度升高將降低。因此，擱板溫度不應太高或太低，而應控制在合理的溫度范圍內。這取決于三個因素：產品溫度、冷凍壓力（例如真空）和冷凝器溫度。

5.4 吸附干燥

吸附干燥是產品干燥的第二階段。此時，藥物中沒有冷凍的冰晶，但濕度約為10%，因此需要更多的干燥。在解析干燥階段，產品溫度會迅速上升到允許的最高水平，并保持到冷凍干燥結束，通常在25～40℃左右。如果材料溫度超過某個閾值，粉針劑藥品中熱敏性成分將發生熱分解，有效分離并降低質量。因此，平衡含水率是凍結結束的最終指標。如果干燥時間過長，某些粉針劑藥品中的活性成分（例如熱敏性材料）會降低活性成分的含量。

5.5 包裝與儲存

最后一步是包裝和存儲。如果不與空氣中的氧氣和水蒸氣接觸，粉針劑藥品可以長期保存。包裝應排空或用氮氣，氬氣或二氧化碳清潔。對于某些包裝產品，可以在干燥室中將，橡膠瓶塞壓入并包裝以用于存儲。凍干藥品的儲存溫度通常為2～8℃。

6 低溫冷凍粉針劑藥品干燥過程中的優質技術

6.1 良好的質量體系

任何藥物的生產都必須基于良好的質量體系，包括人、機器、材料、法律、環境、測試等。公司必須結合所有因素來創建體系，制定配套的管理程序和操作標準并有效控制各種質量保證措施，可以最終確保所生產產品的質量的一致性。

6.2 設計粉針劑藥品生產車間

根據我們對GMP新版本“質量取決于設計”的研究和理解，我們必須從源頭上控制制造風險，并且在初始設計階段就不能認為“硬件不足，軟件補”。在設計之前，公司必須首先具有清晰的設計概念，并根據產品的生產多樣性特征準確識別產品，并思考和評估產品制造過程中各個環節的風險點，包括材料規格和特性及所用設備的參數。每個無菌過程都包括人數、時間、活動等，并制訂適當的項目計劃。

7 結論

在過去從未使用過該技術的時候，生產的藥品將變質或無法維持其生存能力。如今，使用該技術可以大大避免上述問題。這在制藥行業中很常見。但是，在藥物生產中，由于過程非常復雜以及技術本身的某些特性，藥物在處理過程中會產生很多的應力，然后變質。另外，該措施本身具有許多問題，例如速度不是很高，費時，需要大量能量并且需要更多設備。因此，在目前的情況下，制藥部門應在保證質量的前提下分析具體情況，研究如何節約資源，減少消耗等，進一步完善干冷技術。

參考文獻：

[1]王學成，伍振峰，李遠輝，熊耀坤，楊明.低溫干燥技術在中藥領域的應用現狀與展望[J].中國醫藥工業雜志，2019，50（01）：42-47.

[2]周方敏，王興山.低真空度下冷凍干燥技術在中藥保存中的應用效果及管理研究[J].臨床醫藥文獻電子雜志，2017，4（80）：15829.

[3]李東.低溫3D打印技術聯合冷凍干燥法制備SF/COL/nHA仿生骨組織工程支架及其性能的研究[D].天津醫科大學，2016.

[4]李東，張振輝，鄭程程，趙濱，孫凱，年爭好，張西正，李瑞欣，李暉.低溫3D打印聯合冷凍干燥技術制備組織工程骨支架的研究[J].中國修復重建外科雜志，2016，30（03）：292-297.

[5]史偉勤.低溫生物工程——冷凍干燥技術[J].北京生物醫學工程，1986（02）：43-46.