唑來膦酸聯合89SrCl2 治療前列腺癌骨轉移的Meta 分析

馬平川， 程光華*， 儲昭陽

（1. 皖南醫學院弋磯山醫院核醫學科， 安徽 蕪湖241001； 2. 超聲醫學科）

前列腺癌是導致男性罹患癌癥而死亡的常見原因［1］， 目前我國前列腺癌發病率呈現出逐年上升的態勢。 晚期前列腺癌容易轉移至骨骼， 其發生率可高達70%， 由此所帶來一系列臨床癥狀，嚴重降低了患者的生存質量［2］。 姑息性治療是當前前列腺腫瘤骨轉移的主要治療方法， 旨在緩解患者的骨痛及預防骨相關事件（SREs） 的發生發展［3］。 唑來膦酸作為較新一代的雙磷酸鹽類藥物，被廣泛應用于骨轉移患者SREs 的防治［4］。89SrCl2（氯化鍶） 是治療性放射性核素的典型代表， 可以釋放β 射線用于前列腺癌等惡性腫瘤骨轉移的治療， 持久有效地緩解疼痛［5-6］。 兩者雖然發揮作用的藥理機制不同， 但皆在骨轉移治療上獲得了較為廣泛的認可。 目前臨床上以單獨使用唑來膦酸或89SrCl2治療骨轉移居多， 關于兩者聯用的臨床效果和安全性的觀點并不統一， 而且對于單一腫瘤的研究也相對不多， 筆者期望通過Meta 分析來系統評價與討論唑來膦酸聯合89SrCl2治療前列腺癌骨轉移的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準 納入標準： （1） 研究類型： 唑來膦酸聯合89SrCl2治療前列腺癌骨轉移的隨機對照試驗（RCT）， 語言限定為中英文文獻，對于重復發表的研究， 納入數據較新或較完全的一篇。 （2） 研究對象： 通過臨床及病理確診為前列腺癌骨轉移的患者。 （3） 干預措施： 試驗組接受唑來膦酸聯合89SrCl2聯合治療， 對照組接受唑來膦酸及89SrCl2其中一種或是兩者其中之一聯合其他治療方法， 并且2 組的其他治療方法必須相同（也包括相同的藥物劑量）。 （4） 結局指標： 骨痛緩解率、 骨轉移灶控制率、 5 年總生存期、 毒副反應發生率。

排除標準： （1） 診斷標準、 療效及安全性的標準不明確； （2） 資料收集的方法不明確； （3）沒有原始數據或者數據不完整； （4） 未能獲取全文的研究； （5） 回顧性分析、 個案報道及綜述類研究； （6） 若納入的研究是3 組或以上數據， 則只提取本研究相關的數據， 排除其他不相關數據。

1.2 檢索策略 計算機分別檢索英文及中文數據庫，具體包括PubMed、 Web of Science、 Ovid Medline、EMbase、 Cochrane Library、 CNKI、 Wanfang Database、 VIP Database、 CBM， 檢索唑來膦酸聯合89SrCl2治療前列腺癌骨轉移患者的RCT 研究， 檢索起止時間為建庫至2020 年3 月止。 中文及英文數據庫的檢索都采取主題詞聯合自由詞的方式， 英文檢索詞包括Zoledronic Acid、 Bisphosphonates、Zoledronate、89SrCl2、 Sr-89、89Sr、 strontium chloride、Metastron、 prostate cancer／carcinoma／neoplasm 等，中文檢索詞包括唑來膦酸、89鍶、 氯化鍶、 美他特龍、 前列腺癌／前列腺腫瘤、 骨轉移等。

1.3 文獻篩選、 資料提取及偏倚風險評價 將初步檢索的結果導入到EndNoteX8 文獻管理軟件中，首先剔除重復文獻， 再閱讀題干和摘要排除無關文獻， 最后閱讀全文以篩選出符合標準的文獻。提取資料包括研究者、 發表時間、 年齡、 分組例數、 干預方法、 治療劑量及結局指標等。 以上工作交由2 位研究者同時獨立進行， 最后將資料匯總整合， 產生分歧處通過雙方討論或交由第3 位研究者裁決解決。 質量學評價采取Cochrane Handbook的風險偏倚評價工具。

1.4 統計學方法 Meta 分析采用RevMan 5.3 軟件， 特異危險度（risk difference， RD） 作為評價臨床療效的指標， 相對危險度（risk radio， RR）作為評價毒副反應的效應指標， 風險比（hazard ratio， HR） 作為總生存期的效應指標， 所納研究之間需要進行異質性檢驗， 利用P 值及I2判斷異質性的大小， 當P＞0.1 且I2＜50%時采用固定效應模型， 當P＜0.1 且I2＞50%時， 分析異質性產生的原因， 并選用隨機效應模型進行分析。 利用漏斗圖分析發表偏倚。 當P＜0.05 為有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及基本特征 初步檢索了207篇文獻， 包括PubMed 36 篇， Embase 5 篇， The Cochrane Library 19 篇， Ovid Medline 12 篇， Web of Science 30 篇， CBM 7 篇， VIP Database 31 篇，CNKI 36 篇， WanFang Database 31 篇， 通過閱讀摘要及全文剔除重復、 個案報道、 綜述類等不符合條件的文獻198 篇， 最終納入9 篇文獻［7-15］。 納入的文獻中共包括735 例患者， 其中試驗組351 例，對照組384 例。 各研究均較為詳細地描述了研究對象分組的方法及數量， 各研究中試驗組及對照組的唑來膦酸、89SrCl2的藥物劑量及給藥方法基本相同， 患者隨訪時間大致相仿， 關于結局指標的評價標準大致相同。 納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入文獻的方法學質量評價 除2 篇文獻未提到“隨機” 外， 剩下的7 篇文獻在文中提到“隨機”， 5 篇文獻設計了具體的隨機試驗方案（如數字法、 簡單隨機法等）， 9 篇文獻均未對盲法、 結果數據的完整性、 選擇性報告及其他偏倚來源等情況進行系統的描述。 所納文獻的整體質量不高， 但由于研究者對試驗對象的納入標準及結局評價上都做了較為嚴格的篩選， 試驗結果的可信度較高。 文獻的質量評價表見圖1。

表1 納入文獻基本特征

圖1 偏倚風險百分比圖及偏倚風險匯總圖

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 骨痛緩解率 共有5 篇文獻報告了骨轉移疼痛緩解率， 結果顯示各組間均無明顯異質性，試驗組既比單用唑來膦酸組的骨痛緩解率高（RD＝0.17， 95%CI： 0.01 ～0.32， P＜0.05） （圖2），又比單用89SrCl2組骨痛緩解率高 （RD ＝0.14，95%CI： 0.05～0.23， P＜0.01） （圖3）。

圖2 試驗組與單用唑來膦酸組骨痛緩解率比較的森林圖

圖3 試驗組與單用89SrCl2組骨痛緩解率比較的森林圖

2.3.2 骨轉移灶控制率 共有3 篇文獻報告了骨轉移灶控制率， 由于各組間異質性較高， 采用隨機效應模型進行分析。 結果顯示， 試驗組比單用唑來膦酸組的骨轉移灶控制率高 （RD ＝0.31，95%CI： 0.07～0.54， P＜0.05） （圖4）， 也要比單用89SrCl2組高（RD ＝0.25， 95%CI： 0.02 ～0.49，P＜0.05） （圖5）。

圖4 試驗組與單用唑來膦酸組骨轉移灶控制率比較的森林圖

圖5 試驗組與單用89SrCl2組骨轉移灶控制率比較的森林圖

2.3.3 5 年總生存期 2 篇文獻在試驗組與單用唑來膦酸組的研究中比較了患者5 年總生存期的情況， 組間無顯著異質性， 合并結果顯示， 試驗組與單用唑來膦酸組在5 年總生存期上差異無統計學意義（HR ＝1.01， 95%CI： 0.74 ～1.38， P ＞0.05） （圖6）。

圖6 試驗組與單用唑來膦酸組5 年總生存期比較的森林圖

2.3.4 毒副反應發生率 共有6 篇文獻報道了毒副反應的發生率。 在試驗組與單用唑來膦酸組的研究中， 3 篇文獻對全身癥狀及胃腸道癥狀做了比較。 在試驗組與單用89SrCl2的研究中， 3 篇文獻還對血液及骨髓系統毒副反應進行了比較。 各組間均無明顯異質性， 亞組及合并分析結果顯示， 試驗組與單用唑來膦酸組或單用89SrCl2組的毒副反應（僅包括全身、 胃腸道癥狀和血液及骨髓系統的毒副反應） 發生率的差異無統計學意義（P＞0.05）（圖7 和8）。

2.4 敏感性及偏倚分析 逐一剔除各組間的單個研究進行敏感性分析， 結果顯示Meta 分析的結果較為穩定， 骨轉移灶控制率在所納入大多數研究中都有報道， 我們用這個指標來分析發表偏倚，結果顯示漏斗圖對稱性良好， 提示研究結果受到發表偏倚的影響可能較小（圖9）。

3 討論

據報道， 將近70%的晚期前列腺癌患者發生了骨轉移［16］， 唑來膦酸及89SrCl2作為臨床上治療骨轉移的標志性用藥得到了較為廣泛的認可。 目前研究認為89SrCl2緩解骨轉移疼痛的主要機制可能是： （1） 減輕腫瘤體積， 降低受累骨膜和骨髓腔的壓力； （2） 輻射生物效應干擾疼痛信號的傳導并抑制前列腺素等炎性介質的產生［17］， 它還能在癌灶中積蓄發射β 射線， 利用輻射效應殺死骨骼內腫瘤細胞而縮小病灶［18］。 唑來膦酸作為一種破骨細胞的有效抑制劑， 主要通過抑制骨破壞來減輕惡性腫瘤骨轉移所致的疼痛等骨相關事件。 臨床上常以單獨使用這兩種藥物之一進行治療居多，關于兩者聯合應用的研究目前尚少， 其臨床效果與安全性未能得到廣泛認可。 此外， 大多數研究將罹患多種不同類型腫瘤的患者作為一個整體，而針對單一類型腫瘤（例如前列腺腫瘤、 乳腺腫瘤） 的研究相對較少。

圖7 試驗組與單用唑來膦酸毒副反應發生率比較的森林圖

圖8 試驗組與單用89SrCl2毒副反應發生率比較的森林圖

本研究納入9 項RCT， 共735 例前列腺癌骨轉移的患者。 Meta 分析結果顯示， 試驗組（聯合應用唑來膦酸及89SrCl2） 與單藥組（單獨使用唑來膦酸或89SrCl2） 相比， 其骨痛緩解率與骨轉移灶控制率均顯著高于單藥組， 提示聯合用藥的療效較為確切， 兩者結合可以用于治療前列腺癌骨轉移， 這也與張青菊等［19］的觀點一致。 雖然聯合用藥可以改善患者的生活質量， 但本研究發現， 試驗組相對于單藥組（唑來膦酸） 并未改善患者的5 年總生存期。 本研究分析了幾種常見的毒副反應， 與單藥組相比， 試驗組未增加毒副反應， 且發生的毒副反應都為輕度反應， 患者能夠耐受并在一定時間內可自行恢復， 這與Furubayashi 等［20］的報道一致。 我們還對此次研究進行了敏感性及偏倚分析， 結果表明此次Meta 分析的結果具有一定的可靠性。

圖9 骨轉移灶控制率的漏斗圖

該系統評價的局限性： （1） 納入文獻中評價骨痛緩解率的指標主要依靠觀察者的視覺及患者感覺， 主觀性較強； （2） 由于目前關于本文相關問題的研究較少， 納入文獻數量及樣本量依舊較少， 加上整體文獻質量偏低， 可能會對結果的可靠性產生一定影響； （3） 納入研究中涉及的毒副反應種類較多， 故不能夠做到全方位的分析。 筆者今后會對唑來膦酸聯合89SrCl2治療不同類型的腫瘤的療效與安全性展開更加細致的研究， 以期為臨床治療發展提供更具體的方案。

綜上所述， 唑來膦酸聯合89SrCl2治療前列腺癌骨轉移的臨床效果較好， 無不良反應的增加。 由于本研究所納文獻質量及數量等方面存在局限性，今后還需要更多大樣本量、 高質量及長期隨訪的RCT 輔以驗證。