胃腸道間質瘤診療進展

陳天文， 王利利， 劉牧林

（蚌埠醫學院第一附屬醫院胃腸外科， 安徽 蚌埠233004）

胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST） 是最常見的胃腸、 腸系膜、 網膜和腹膜間質性腫瘤， 起源于胃腸道的Cajal 細胞， 免疫組化顯示酪氨酸激酶受體KIT 蛋白（CD117 抗原） 幾乎普遍表達［1］。 胃腸道原發腫瘤中僅有1%為GIST， 年發病率約為1.5／10 萬［2-3］。 來自美國的一項研究報告了診斷的中位年齡為64 歲［4］。 GIST主要發生部位為胃（60%～70%） 和小腸（20%～25%）， 其次為十二指腸 （4% ～5%）、 結直腸（4%）、 食管（1%） 等部位［5］。 常見的臨床表現為消化道出血、 腹部可觸及腫塊及腹部不適或疼痛［6］。 但有相當比例的GIST 是在調查過程中因其他原因偶然發現的。 因此， GIST 的發生率可能高于報道。 在其腫瘤分子發生機制中， KIT 或血小板衍生生長因子受體α （platelet derived growth factor receptor alpha， PDGFRA） 基因的功能突變與GIST密切相關， 而酪氨酸激酶抑制劑（TKIs） 可以通過抑制相關信號通路來治療GIST［7］。 其中， 約10%～15%的GIST 患者無KIT 和PDGFRA 基因突變， 稱為野生型GIST， 主要見于青年及兒童。

1 GIST 發病機制

1983 年， Mazur 等［8］通過回顧性研究以往的消化道間葉腫瘤， 發現是一種無平滑肌分化和神經源性分化的起源不明的胃腸道梭形細胞腫瘤，首次將其命名為GIST。 隨著分子生物學的發展，1998 年， Kindblon 等［9］研究結果顯示， GIST 與胃腸道Cajal 細胞具有相似的KIT 基因、 CD117、CD34 陽性表達。 同年日本學者Hirota 等［10］發現大部分GIST 存在KIT 原癌基因功能突變， 其編碼的KIT 蛋白（CD117） 組織高表達， 并指出在腫瘤的發生和增殖過程中， 這種獲得性功能基因突變起到關鍵性作用。 這一歷史性發現， 跨越式的推進了GIST 基礎研究和臨床診治的進程。

目前認為GIST 的發病與獲得性功能基因突變相關， 80%～85%由原癌基因KIT 突變， 5%～10%由PDGFRA 基因突變。 約10%～15%的GIST 患者無KIT 和PDGFRA 基因突變， 稱為野生型GIST，其發病機制主要包括以下幾種： BRAF 基因突變型、 SDH （琥珀酸脫氫酶） 缺陷型、 NF1 （1 型神經纖維 瘤病） 基因型、 ETV1 基因 突 變等［11］。GIST 其中KIT 突變最常見于11 號外顯子（66%～71%）， 其次是9 號外顯子（10%～13%）， 罕見位于13、 14、 17 號外顯子； PDGFRA 基因突變最常見于18 號外顯子（5%～6%）， 少部分位于12、 14外顯子［12-13］。 近年來發現一個新的特異性標志物DOG-1， 為C 蛋白激酶， 在95%的GIST 中免疫組化染色陽性［14］。 由于DOG-1的敏感性和特異性均比較好， 在GIST 的診斷及鑒別診斷中， 以DOG-1為代表的免疫蛋白陽性表達具有決定性的作用［15］。

2 GIST 惡性傾向評估

GIST 是消化道最常見的間葉源性腫瘤， 在臨床表現和生物學行為上可以從良性發展至惡性，GIST 的危險度分級評估對患者的預后、 診治、 提高患者生活質量及延長生存期至關重要。 參照改良后2008 版的美國國立衛生院 （NIH） 分級標準［16］（表1） 以及2013 版中國胃腸道間質瘤病理診斷共識［17］， 根據腫瘤大小以及位置、 核分裂象數及瘤體是否破裂， 將腫瘤分為極低危、 低危、中危、 高危4 組。

3 GIST 的診斷

3.1 螺旋CT 多層螺旋CT 在診斷GIST 以及鑒別腫瘤良惡性方面比傳統的X 線造影更加便捷［18］。 螺旋CT 檢查可明確腫瘤位置、 腫瘤直徑、組織密度、 有無淋巴結轉移， 為GIST 危險度分級、 制定診治方案、 預后評估提供依據［18］。 CT 還具有簡便、 高效、 安全無損傷等優點。 Vasconcelos等［19］對111 例小腸GIST 進行了增強CT 檢查， 發現腫瘤的生長主要是外生的、 管腔內的和混合的，中等程度的不均勻增強， （3.5±2.4） cm 為低到中等危險度， （7.5±4.9） cm 為高危險度， （9.2±7.6） cm 為惡性； 腫瘤邊界不規則 （OR ＝5.8，95%CI： 1.49～20.69， P ＝0.011） 與GIST 的惡性程度相關。

表1 GIST 危險度分級標準（NIH）［16］

3.2 PET-CT PET-CT 是當今最先進的影像成像技術， 對GIST 診斷有著極高的敏感性， 通過分析最大標準攝取值（SUVmax） 亦可判斷GIST 的侵襲危險性， 在腫瘤的分期及早期療效評估中優勢明顯， 在臨床診療過程中被廣泛認可， 并被寫入美國國立綜合癌癥網絡 （NCCN） 指南2018版［20］。 李生栩等［21］對31 例GIST 的PET-CT 檢查結果提示， 在SUVmax 閾值為3.75， 其診斷惡性GIST 的特異度和敏感度分別為100%和84.6%。但PET-CT 費用較高， 不推薦作為常規的檢查手段。

3.3 腹部超聲 腹部超聲可以從不同角度實時動態觀察腫瘤的大小和組織形態， 可觀測腫瘤組織血供以及與周圍臟器的聯系， 具有便捷無創等優點， 對評估GIST 危險度分級亦有一定程度的參考價值， 較大的腫瘤、 粗糙的表面、 不均勻的紋理回聲、 液化壞死和鈣化通常表明存在高浸潤的風險［22］。 但是腹部超聲容易受到胃腸道氣體的干擾，與超聲員的操作水平和臨床經驗密切相關， 因此很難做出準確的診斷。

3.4 超聲內鏡（endoscopic ultrasound， EUS ） EUS 檢查可反映出黏膜下病變的腫瘤大小、 腫瘤壁層的來源、 血供、 回聲以及腫瘤邊緣形態等，對黏膜下隆起性病變診斷符合率可達98.21%［23］。EUS 還可以評估胃間質瘤的侵襲危險性， 一定程度上可指導臨床治療方案［24］。 Kim 等［25］對胃間質瘤內鏡超聲圖像亮度值和異質性的數字定量分析，其診斷胃間質腫瘤的敏感性（94.0%） 和特異性（80%）， 可以幫助將胃間質腫瘤與其他間質腫瘤區分開。 Yamashita 等［26］報道， 應用造影增強超聲內鏡（CE-EUS） 來評估GIST 內新生大血管的侵襲危險性， 提示這些血管與血管內皮生長因子（VEGF） 表達及高度侵襲危險性相關。

3.5 超聲內鏡下細針穿刺活檢（EUS-guided fine-needle aspiration， EUS-FNA ） EUS-FNA 是對黏膜下腫瘤組織取樣的最可靠方法， 可取出一定量的活檢組織， 提供給免疫組織化學診斷。 Sekine等［27］研究發現， EUS-FNA 對診斷GIST＜20 mm 的敏感性和陽性預測值分別為81.3%和100%。 隨著腫瘤直徑的減小， EUS-FNA 的診斷率也逐漸下降， 小于1 cm 的黏膜下腫瘤的診斷存在桎梏。 新開發的前瞻性和彎曲線性陣列回波內窺鏡［28］及鉆針［29］有望改善GIST 的診斷率。 其不足之處是取材較少， 無法計算有絲分裂數以評估GIST 惡性傾向。 也有部分專家表示對于可完整切除的GIST，不推薦常規活檢， 以免腫瘤播散。

3.6 超聲內鏡下中心穿刺活檢（EUS-guided core needle biopsy， EUS-CNB） EUS-CNB 是用一根帶芯細針穿刺活檢獲得整塊組織， 而非EUS-FNA獲取的一簇細胞， 可獲得更多的組織供免疫組化染色和計算有絲核分裂數以評估危險度， 其診斷的準確度高于EUS-FNA。 然而， 一項對17 項研究的Meta 分析顯示， EUS-CNB 和EUS-FNA 在GIST診斷率方面差異無統計學意義［30］。

3.7 病理及免疫學診斷 GIST 的診斷取決于組織病理學和免疫組織化學。 病理類型分為梭形細胞類型、 上皮樣細胞類型和混合細胞類型（梭形細胞和上皮樣細胞類型混合）， 其中梭形細胞類型是最常見的［31］。 免疫組織化學檢測指標包括酪氨酸激酶受體CD117 （94% ～98%）、 C 蛋白激酶DOG-1 （80% ～90%）、 造血干細胞抗原CD34 的陽性表達。 其中CD117 是GIST 最重要的免疫組織化學檢測指標， 有良好的敏感性和特異性， 而在腹腔其他腫瘤中此蛋白很少表達［32］。

4 治療方法

4.1 手術治療 根治性手術切除是治療GIST 的首選方案。 對于腫瘤直徑＜2 cm 的無癥狀小間質瘤， 2018 版NCCN 指南建議可暫不手術， EUS 隨訪觀察， 并未限制隨訪周期［33］。 若EUS 檢查發現腫瘤邊界不規則、 囊性、 潰瘍型及異質性等高危因素， 即使腫瘤直徑＜2 cm， 也應考慮手術； 當GIST 腫瘤直徑＞2 cm 時， 則必須進行手術治療［33］。 中國胃腸道間質瘤診斷治療共識（2017 年版） 指出， 生長于胃以外的GIST， 由于惡性程度較高， 一旦發現應考慮手術切除［34］。 手術治療的原則是R0 切除（切緣無腫瘤細胞） 和保留器官功能， 同時應避免術中腫瘤破裂， 以免播散轉移，腫瘤是否完全切除以及手術過程中腫瘤是否破裂與患者的預后密切相關［34］。 如果考慮保留器官功能及提高術后生活質量等， 則R1 切除是可行的（切緣有腫瘤細胞）， 對于此種情況， 目前的共識支持在手術后進行分子靶向藥物治療， 并且一般不主張進行額外的手術［34］。 有研究表明， GIST 淋巴結轉移相對較少， 一般不建議全身淋巴結清掃，但在SDH 缺陷型GIST 中， 必須切除可疑的腫大淋巴結［35］。 也有部分學者認為＜2 cm 的GIST 具有較高有絲分裂數， 且患者的隨訪依從性差， 腫瘤在隨訪期間會迅速增加， 具有較高的惡性風險［36］。

由于GIST 有破裂后擴散的可能， 不建議對較大的腫瘤進行腹腔鏡切除， NCCN 指南認為， 對于腫瘤直徑≤5 cm 的GIST 可實施腹腔鏡切除， 但對腫瘤直徑＞5 cm 的GIST 進行腹腔鏡切除， 其安全性尚不明確［33］。 Pelletier 等［37］和Piessen 等［38］研究表明， 腹腔鏡下行GIST 切除與傳統開放手術相比， 患者在術后疼痛、 平均住院時間、 胃腸功能恢復、 手術有效性及安全性等方面具有一定優勢。也有學者分析了＞5 cm 的GIST 行腹腔鏡切除也是安全可行的［39］。

4.2 內鏡下治療 GIST 具有潛在的惡性， 腫瘤的根治性切除是最重要和有效的治療方法。 內鏡微創技術的進展和廣泛普及以及普通人群普查認識的提高， 為GIST 的早期發現提供了可能， 為徹底切除腫瘤提供了機會。 內窺鏡微創切除術具有減少創傷， 減少術中失血量， 減少手術時間和縮短住院時間方面等優勢， 并且不會增加圍手術期并發癥。 因此， 內窺鏡手術被廣泛用于切除GIST，尤其是小的胃間質瘤。 現有的內窺鏡方法包括內窺鏡皮下結扎術（EBL）、 內窺鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection， ESD）、 內窺鏡全層切除術 （endoscopic full-thickness resection，EFTR）、 內窺鏡黏膜下隧道切除術（submucosal tunneling endoscopic resection， STER） 以及腹腔鏡和內窺鏡聯合輔助手術 （laparoscopic and endoscopic cooperative surgery， LECS）。

4.2.1 EBL EBL 首先用于治療食道靜脈曲張，隨后用于治療淺表性胃腸道疾病。 EBL 手術方式是將腫瘤吸入透明帽內， 并在基底周圍釋放皮圈套扎， 之后瘤體便會由于缺血、 壞死而自行脫落。Sun 等［40］進行了針對GIST 的EBL 的首次可行性和安全性研究， 結果表明96.6%的患者已完全切除腫瘤， 并發癥發生率3.4%和復發率3.4%均較低，建議EBL 可以應用在＜1.2 cm 并且核分裂象數＜5個／50 HPF 的間質瘤中。 Meng 等［41］對EBL 與腹腔鏡切除術治療＜1.5 cm 的胃間質瘤比較表明， EBL雖然具有手術時間短、 住院費用低、 住院時間短等短期優勢， 但復發率較高。

4.2.2 ESD ESD 已經廣泛用于黏膜下腫瘤的治療［42］， 主要適應證為： 腫瘤直徑＜2 cm； 輔助檢查提示腫瘤質地均勻， 與周圍組織邊界清晰， 無消化道浸潤轉移的跡象； 超聲內窺鏡檢查可清楚顯示胃間質瘤后有完整的漿膜層［43］。 Li 等［44］研究結果顯示， 對賁門附近黏膜下腫瘤在ESD 治療下，R0 切除率為90.2%， 平均隨訪時間為 （26.7±18.4） 個月， 沒有腫瘤復發和狹窄， 表明ESD 在切除賁門附近的黏膜下腫瘤的安全性及有效性值得肯定。

4.2.3 EFTR 對于固有肌層深層的病變， ESD 無法將腫瘤完整切除， EFTR 將腫瘤連同消化道管壁整層切除。 EFTR 伴有主動活動性穿孔和壁間缺損， 對該手術， 正確地閉合人工穿孔是很重要的一環［45］。 Shi 等［46］應用EFTR 成功切除68 例固有肌層胃間質瘤， 總切除率為100%， 平均病灶大小為2.6 cm （2.0～3.5 cm）， 術后出現1 例Mallory-Weiss 綜合征和1 例遲發性出血。

4.2.4 STER STER 是指通過內窺鏡及相關附件在消化道黏膜下層建立一空間通道， 并通過該通道進行固有肌層腫瘤切除術。 與其他內窺鏡方法相比， STER 具有保持黏膜完整性， 傷口小， 愈合快， 視野清楚， 減少胸膜和腹部感染風險的優勢。Ye 等［47］采用STER 成功切除19 例來源于胃固有肌層的GIST， R0 切除率為100%， 平均隨訪8 個月， 無腫瘤復發， 證實STER 對治療直徑≤3 cm的固有肌層GIST 安全性及可行性。 STER 的并發癥主要是氣體相關的并發癥， 穿孔出血和胸腔積液等。 一項涉及290 個樣本的臨床研究顯示， 在較高的并發癥總發生率（23.4%） 中只有10.0%的并發癥需要治療干預［48］。

4.2.5 LECS LECS 與單一腹腔鏡治療相比較，具有手術時間較短， 定位精準， 可保留更多正常組織， 并發癥發生率低等優勢。 Balde 等［49］發現，與ESD 相比， LECS 的術中并發癥和術中出血發生率更低， 在57.9 （平均28.9） 個月的隨訪中， 2組的復發率差異無統計學意義 （分別為0.0 和6.7%， P ＝0.256 ）。 另外， Ojima 等［50］也發現，與內鏡胃內手術相比， LECS 具有更低的圍手術期并發癥發生率， 且患者更早恢復流質飲食。

4.3 藥物治療

4.3.1 分子靶向藥物治療 伊馬替尼是KIT 和PDGFRA 的分子靶向抑制劑， 可以選擇性抑制酪氨酸激酶的活性， 從而阻斷細胞信號轉導并誘導腫瘤細胞凋亡， 在GIST 治療中取得了良好的療效。 NCCN 及ESMO （歐洲腫瘤內科協會） GIST診療指南推薦伊馬替尼（400 mg／d） 作為局部進展期、 復發及轉移性GIST 治療的一線標準治療方案［51］。 建議進行基因檢測以排除對伊馬替尼治療有抵抗的基因型（例如PDGFRA 外顯子18 D842V突變的GIST 和與NF1 相關的GIST）。 具有KIT 外顯子9 突變的患者， 在患者能耐受的情況下， 推薦伊馬替尼的初始劑量為800 mg／d［18，51］。

伊馬替尼耐藥性： 可分為原發性和繼發性耐藥。 原發性耐藥可能與KIT 基因外顯子9 突變，野生型基因和PDGFRA 外顯子18 D842V 突變有關。 繼發性耐藥的原因可能是KIT 或PDGFRA 基因的二次突變， 這是伊馬替尼治療失敗的最常見原因。 當發生耐藥性或疾病進展時， 治療劑量可增加至600 mg／d， 最高可達800 mg／d［18，51］。 那些在增加劑量后仍進展或不能耐受伊馬替尼的人可以改用二線分子靶向藥物舒尼替尼， 其抑制KIT、PDGFRα 和PDGFRβ 的活性， 阻斷VEGFR （血管內皮生長因子受體） 和Flt3 （Fms 相關的酪氨酸激酶3 受體）［52］。 舒尼替尼可使晚期GIST 患者獲益， 其中位無進展生存期達8 個月， 并使KIT 外顯子9 突變型及野生型GIST 患者明顯受益［18］。 推薦行4／2 給藥方案（連續口服37.5 mg／d， 或者50 mg／d， 連用4 周， 休息2 周）。 對一線和二線藥物均耐藥的GIST 患者可以使用三線藥物從中獲益，例如瑞伐非尼、 氟馬替尼或帕唑帕尼［18，51-52］。

4.3.2 免疫治療 目前還有針對GIST 的免疫治療， 如IFN-α 聯合伊馬替尼、 抗KIT 單克隆抗體、抗KIT 抗原的專門設計T 細胞（designer T cell，dTc）、 阻斷細胞毒性T 淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4， CTLA-4）、 PD1／PD-L1 阻斷、 半乳凝素9 （galectin9）及其受體T 細胞免疫球蛋白黏蛋白3 （T cell immunoglobulin and mucin protein 3， Tim3） 即Tim3／galectin9 通路阻斷等在動物模型中取得了不錯的臨床實驗結果， 這些免疫治療具有良好的發展前景， 為GIST 耐藥問題開辟了新思路［53-55］。

5 小結與展望

多學科協作的綜合治療對GIST 患者尤為重要， 早期診斷和早期完整手術切除配合分子靶向藥物是其最佳治療方法。 隨著腹腔鏡和內窺鏡技術的發展， 微創治療為GIST 患者提供了更多的思路。 在制定個性化治療方案以及預測GIST 分子靶向治療的療效和預后方面， 基因檢測的作用越來越重要。 其耐藥機制有待進一步探索， 并應加快新藥的研發。 相信在不久的以后可以有更精湛的醫療技術及新型靶向藥物以改善GIST 患者的預后。