海藻酸鈉微球制備方法進展

周燁，雷世嬋，羅勉，羅航，羅玉馨，韓寧娟

（西安培華學院，陜西西安 710125）

海藻酸鈉是從褐藻類的海帶中提取的副產物，是一種天然的聚陰離子多糖，具有藥物制劑輔料所需的粘性、溶解性、穩定性和安全性，常被制作成海藻酸鈉微球緩釋制劑，在生物醫學領域具有廣泛的應用前景。本文就海藻酸鈉的理化性質、微球的制備方法及海藻酸鈉微球在生物醫學領域的應用進行綜合闡述，為海藻酸鈉緩釋微球的制備及優化提供依據。

1 海藻酸鈉的理化性質

海藻酸鈉由α-L-古羅糖醛酸與其立體異構體β-D-甘露糖醛酸兩種結構單元以三種方式通過α-(1-4)糖苷鍵聚合而成的一種無支鏈的線性嵌段的陰離子多糖聚合物，具有良好的溶膠-凝膠性質。當海藻酸鈉的含水量大于95%時，很容易從溶膠轉變為凝膠，其凝膠結構有利于促進細胞的生長代謝，并對細胞結構的穩定有一定作用，從而維持生物細胞的活性[1]。

2 微球的制備方法

2.1 乳化離子交聯法

乳化離子交聯法是將海藻酸鈉溶液和指定藥物混合后均勻滴加到含乳化劑的油相中，制得W/O（油包水型）乳劑，再加入多價陽離子進行攪拌，交聯反應一段時間分離得到載藥微球[2]，其中影響微球球型的重要因素是油水的體積比。海藻酸鈉微球可延長藥物在體內的停留時間，降低給藥劑量，提高其順應性，使藥物的療效達到最佳。常見的多價陰離子交聯劑包括低分子質量反離子交聯劑、疏水性反離子交聯劑和高分子質量陰離子交聯劑等。海藻酸鈉可以被二價陽離子如Ca2+和Zn2+交聯反應形成“蛋格”結構而瞬時凝膠化，形成凝膠微球，這種微球作為藥物載體常被用于醫學領域[3]。

Ishihara等[4]采用疊氮苯甲酸和乳糖取代2.0%～2.5%的殼聚糖氨基從而制備出了殼聚糖衍生物，其衍生物的10～30 mg/mL水溶液通過90 s的紫外線照射，使得疊氮和氨基之間發生交聯反應轉變成殼聚糖微球。歐洲等國家發展了聚乙烯交聯法，將聚乙烯樹脂和硅烷混合，通過與水汽在內的物質發生交聯反應，形成一種可交聯的化合物。這種交聯聚乙烯的耐熱性、不熔性及耐環境應力開裂性比普通的聚乙烯更好[5]。

2.2 注滴法

注滴法是目前用得最多的一種方法。通常將海藻酸鈉溶液用注射器均勻滴入帶有陽離子的溶液中。受針管口徑大小不均、液滴下落距離不等、海藻酸鈉溶液具有粘度性（容易造成微球與微球之間的粘連）等因素的影響，所制備的微球球型會有所差異。其中海藻酸鈉濃度對微球制備的影響尤為關鍵。當海藻酸鈉溶液濃度在6%左右時，微球的形態比較圓整、均勻[3,6-7]；當海藻酸鈉溶液濃度過低時，很難聚合成球狀，同時出現絮狀物；當濃度過高時，容易堵住注射器針管口。這種制備方法會導致微球球型大小不一或出現凹陷，同時生產效率低下，不適用于大批量生產，較適用于實驗室制備。谷繼偉等[8]用靜電滴法制得粒子直徑小于1 mm的奧沙普秦殼聚糖-海藻酸鈉緩釋微球。

2.3 噴霧干燥法

噴霧干燥法是通過霧化器把海藻酸鈉溶液噴散成霧滴，并在高溫氣流中使霧滴干燥而形成的粉狀制品。此法在100年前就已開始使用，其在制備過程中基本沒有藥物含量的損失，操作便捷、成本較低、生產能力高，能夠保證每個微球的大小相同、藥物含量接近，從而滿足微球的質量標準。Soane[9]通過噴霧法制備出空微球，Hadinoto等[10]通過噴霧法實現藥物的負載。

2.4 水凝膠模板法

水凝膠是一種具有三維網絡結構的固體材料，一般被分為宏觀凝膠和微觀凝膠。水凝膠模板法是用懸浮乳液聚合的方法，在空間上獲得具有一定尺寸的微球。其優點是可塑性強、方便、適應性好。因此，可以根據需要調整模板進而調整微球的大小，所以在實驗中能適當調整微球大小使載藥后的藥效達到最佳[11]。Wang等[12]在N-異丙基丙烯酰胺和4-乙烯吡啶的共聚水凝膠中通過CaCO3的原位礦化反應合成無機復合粒子。此外，吳華濤等[13]不僅制備出表面圖案化無機高分子復合微球材料，同時還制備出了含兩種金屬成分的多層核-殼結構的復合微球材料。

2.5 膜乳化與機械乳化相結合

該方法是將海藻酸鈉與藥物通過攪拌乳化，獲得具有藥效的載藥微球。劉偉等[14]利用乳化交聯法，用機械攪拌的方法制備出了海藻酸鈣微球。將獲得的微球放在儲液罐中，在罐上端通入氮氣，下端連接膜乳化器，最后收集固化。單一使用膜乳化方法得到的微球顆粒大多直徑不一，而通過膜乳化方法與機械乳化相結合，不僅可以保證藥效不變，還能統一載藥微球的直徑[15]。

3 展望

海藻酸鈉具有較好的生物相容性和穩定性，將其制作成微球，可以通過延長藥物作用于靶點的時間來增強藥效，而且將帶有藥物的海藻酸鈉微球放置于常溫下密封保存相當穩定。所以，海藻酸鈉是非常良好的藥物載體。淀粉是一種多羥基物質，可降解性很強，對環境污染小，分子中含有醇羥基，可以與三偏磷酸鈉、三聚磷酸鈉等交聯劑中的官能團交聯形成微球。這種微球具有比表面積大、高效低毒、無免疫原性以及定向緩釋輸送等多種特性。若聯合淀粉與海藻酸鈉制備成復合載藥微球，既對人體無毒害，又可實現藥物緩釋，減少服藥次數，從而降低藥物的毒副作用，提高藥物的穩定性和生物利用度。

目前，市面上出現了許多不同材料制成的微球，可以將其應用于藥物治療上，還可以應用于工業、食品加工等領域，給人類的生活帶來了許多便利。微球制劑產品附加值較高，市場前景廣闊，已經成為越來越多研究者的研究熱點。未來研究者可以研發更多的新興材料，并開發更加方便有效的藥物來治療人類的疾病。

4 結語

海藻酸鈉是海藻產生的一種衍生物，具有藥物制劑輔料所需的穩定性、溶解性及生物相容性。采用乳化離子交聯法、注滴法、噴霧干燥法和水凝膠模板法等將海藻酸鈉制備成微球，可以發揮其在新型藥物載體方面的巨大潛力。由于每種制備方法都有其特點，因此在實際應用過程中應合理選用。