10例丙基硫氧嘧啶誘發抗中性粒細胞胞質抗體陽性患者的臨床特點

孫雪娟 張恒遠 張 俊 黃繼義

（廈門大學附屬第一醫院腎內科，福建 廈門 361003）

1993年Dolman等[1]首次提出甲狀腺功能亢進癥患者在服用PTU（propylthiouracil）后可引起抗中性粒細胞胞質抗體相關血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV），此后國內外陸續有所報道[2]。對此我們回顧分析10例PTU相關ANCA（antineutrophil cytoplasmic autoantibody）陽性患者的臨床特征、治療與轉歸，探討在PTU治療甲狀腺功能亢進癥的過程中導致的ANCA陽性患者的合理診治方案。

1 對象與方法

1.1 病例選擇 回顧本院2012年1月至2018年12月10例PTU相關ANCA陽性患者，分析其流行病學特征、臨床、實驗室檢查、治療及轉歸。藥物引起小血管炎的臨床診斷[3]：①非特異癥狀：發熱、乏力及體質量下降等；②關節痛、肌肉痛；③皮膚損害：皮疹、皮膚潰瘍；④五官損害：口腔潰瘍、鞏膜炎、耳鳴耳聾、鼻炎；⑤單神經炎。應用PTU后新出現以上臨床表現5條中的任意3條，或僅累及肺臟表現為咯血、呼吸衰竭，或僅累及腎臟表現為血尿、蛋白尿及腎功能受損，即診斷PUT相關AAV。

1.2 臨床及實驗室指標 包括患者的年齡、性別、甲狀腺疾病病程、服用PTU的時間、發熱、體質量減輕、高血壓。免疫學指標包括間接免疫熒光檢測P-ANCA、C-ANCA；免疫印跡法測髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、抗蛋白酶3抗體（proteinase 3，PR3）、抗核抗體（anti-nucleic antibody，ANA）、ENA多肽譜。均采用德國歐蒙的試劑。腎損害指標包括尿沉渣紅細胞計數（urinary red blood cell，URBC）、尿蛋白定量（urine protein，UPro）、血肌酐（serum creatinine，SCr）（酶法），白細胞、血紅蛋白、血小板、血沉。

1.3 有關指標定義 尿檢異常：表現為蛋白尿陽性、血尿（URBC＞15個/μL）；腎功能損害：Scr升高（男性＞104 μmol/L，女性＞84 μmol/L）；ESRD：eGFR＜10 mL/min，雙腎萎縮，或需要腎臟替代治療持續3個月以上；高血壓：收縮壓≥140 mm Hg和（或）舒張壓≥90 mm Hg。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計量資料以（±s）表示，計數資料以百分數（%）表示，應用Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

患者的臨床表現及實驗室結果見表1。其中，男性4例，女性6例；年齡28～66歲，平均（43.90±12.30）歲，甲狀腺功能亢進癥病程1～20年，平均（6.80±5.70）年，PTU使用時間為0.50～15年，平均（4.30±4.50）年。

其他實驗室指標：肺間質改變5例，肺結節4例，血沉增快3例，白細胞減少3例，貧血4例，血小板減少1例，血小板增多0例，ANA陽性2例，ENA多肽譜陽性（組蛋白+）1例。ANCA與腎臟損害關系見表2。

治療結果：10例患者均停用PTU。未使用激素、免疫抑制劑3例；中小劑量糖皮質激素治療3例，足量激素聯合免疫抑制劑治療4例。免疫抑制劑使用如下：羥氯喹3例，環磷酰胺3例，來氟米特1例，嗎替麥考酚1例。其中3例患者接受了2種以上的免疫抑制劑治療。甲狀腺手術治療1例，碘131治療5例，甲硫咪唑4例。

預后：隨訪0.5～5年，平均（3.1±1.6）年，4例腎功能不全，其中1例進展至尿毒癥，3例腎功能恢復正常；尿檢異常9例，其中8例尿常規恢復正常，1例尿蛋白持續陽性；非特異性癥狀在停用PTU及糖皮質激素治療后緩解。

表2 ANCA與腎臟損害關系

3 討論

PTU可通過多克隆自身抗體誘發ANCA相關血管炎。這些抗體來源還不完全清楚，首先，人們認為PTU可以在中性粒細胞中積累，與MPO結合并改變其結構。這種酶結構的改變可以觸發自身抗體的形成。其次，藥物誘導的中性粒細胞凋亡可誘導ANCA的產生。第三，PTU及其代謝產物轉化為細胞毒性產物MPO導致T細胞和B細胞免疫原性反應[4]。

本文中，PTU引起的ANCA陽性發生在0.50～15年，中位數時間4.4年；其中PR3陽性30%，MPO陽性50%；出現腎損害90%，主要表現為血尿、蛋白尿。研究發現血管炎組患者MPO-ANCA的陽性率明顯高于無血管炎表現組，這提示ANCA識別的靶抗原為MPO的患者易出現小血管炎癥狀[5]。研究發現[6]，PTU相關血管炎腎損害中大多數為寡免疫復合物新月體腎炎，亦可有腎間質受累，21.4%～70%患者可伴有免疫復合物腎小球腎炎，包括IgA腎病和膜性腎病。故接受PTU治療的患者，建議監測尿常規，如出現血尿、蛋白尿、腎功能損害的表現，建議完善ANCA檢查，并到腎內科就診，進一步完善腎活檢。本文中，多數病例就診于內分泌科或頭頸外科，故均未行腎活檢。

研究報道[7]，AAV合并非呼吸道出血的比例達12.7%；以腦出血和消化道出血為主，與本病導致血管損害相關，也是致命性的并發癥，建議早期識別，積極免疫抑制劑治療聯合血漿置換、靜脈免疫球蛋白，并止血處理（血管介入栓塞或手術）。本研究中，消化道出血1例，膠囊內鏡檢查考慮為急性腸黏膜炎癥所致出血，與血管炎相關，經停PTU及止血治療后出血迅速緩解，未使用激素治療。左小腿肌間靜脈血栓1例，該患者同時伴有血尿、蛋白尿、腎功能不全、咯血、皮疹、關節痛、口腔潰瘍、結膜炎、腹痛，患者ANA陽性，ENA多肽譜陰性。經足量糖皮質激素聯合羥氯喹、環磷酰胺治療，患者的腎外癥狀迅速緩解，隨訪2年，患者Scr 54 μmol/L，尿常規正常。PTU誘發血管炎患者出現血栓的報道較少，有報道[8]同樣為硫代酰胺類抗甲狀腺藥物的苯硫氧嘧啶（benzylthiouracil，BTU）誘發脾動脈血栓形成伴脾梗死。在血管炎的情況下，炎癥血管釋放化學介質，炎性細胞浸潤導致血管壁變薄、血管通透性增加、出血，或血管內膜增生和血栓形成導致血管閉塞進而導致缺血或梗死。

PTU引起的血管炎治療取決于疾病的嚴重程度。首先是暫停PTU。在嚴重血管炎的情況下，建議使用大劑量糖皮質激素。腎活檢為新月體腎炎的患者可應用甲潑尼龍沖擊。關于是否聯合使用環磷酰胺等免疫抑制劑仍存在爭議。如果合并嚴重腎功能不全、彌漫性肺泡出血，應考慮在免疫抑制治療上聯合血漿置換。本文10例患者均第一時間停用PTU，出現腎功能不全的4例患者均糖皮質激素聯合免疫抑制治療，其中3例接受了2種以上的免疫抑制治療，血漿置換0例。隨訪0.50～5年，尿毒癥1例，蛋白尿±1例，其余患者預后良好，腎功能、尿常規均回復正常。研究發現[9]，免疫抑制治療僅用于有重要器官損害的患者，隨訪發現停用免疫抑制劑后所有患者仍無復發，提示PTU誘導的AAV治療中可能不需要維持性免疫抑制治療。另一項研究顯示[10]，給予維持免疫抑制治療的患者，部分仍持續ANCA陽性，血管炎復發率高達30%，甚至有患者進展至終末期腎臟病。感染活化中性粒細胞，可能作為PTU誘導ANCA損傷血管、誘發血管炎活動的重要環節，因此，在隨訪中應注意預防感染，加強血清ANCA的監測，對ANCA持續高滴度的患者可以考慮維持免疫抑制劑治療。

接受PTU治療超過6個月的患者，若出現血尿、蛋白尿或腎功能異常，需警惕血管炎；出血、血栓等也可能是血管炎非特異表現，應及時檢測ANCA。有內臟受累的PTU相關性小血管炎，除停用PTU外，需免疫抑制治療。