早產兒視網膜病變的綜合管理

王旌 綜述 童曉維 審校

(1.上海市眼病防治中心/上海市眼科醫院眼科，上海 200040；2.國家眼部疾病臨床醫學研究中心，上海 200040；3.上海市眼底病重點實驗室，上海 200080；4.上海市第一人民醫院眼科，上海 200080)

早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)是全世界兒童失明的主要原因。ROP為一種低出生體重早產兒視網膜血管發育障礙，與早產兒中未能完成妊娠期間由視乳頭發育至周邊的視網膜血管化有關，部分患者并發視網膜新生血管(retinal neovascularization，RNV)甚至繼發視網膜牽引。病理生理學上，ROP的發生發展包括3個階段：第一階段，生理性血管發育不足，形成周邊視網膜無血管區。第二階段，無血管的周邊視網膜過度釋放血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，產生RNV。第三階段，RNV進一步纖維血管化，造成牽引性視網膜脫離。

目前的ROP綜合管理以RNV為核心。在第一階段，合理的血氧飽和度(oxygen saturation，SpO2)目標能夠預防生理性血管損傷，促進視網膜血管發育。在第二階段，規范有效的ROP篩查和隨訪能夠密切觀察和評估RNV生成情況。激光等視網膜消融治療或玻璃體內抗VEGF藥物注射能夠抑制RNV生成。在第三階段，玻璃體視網膜手術治療能夠解除視網膜牽引，實現視網膜解剖復位。

近年來，大量隨機臨床試驗(randomized controlled trial，RCT)為ROP的處理提供了循證醫學理論。通過科學規范的綜合管理，能夠有效降低ROP患者失明的比例。

1 SpO2 目標與RNV 預防

氧療是ROP可操控的重要危險因素，合理的SpO2是RNV預防的重要手段。視網膜及視網膜血管的不成熟程度主要取決于出生時的早產程度[1]。出生時高氧應激與重度ROP相關。高氧應激能夠阻斷視網膜生理性血管化，合理的SpO2對ROP的預防起重要作用。

為了確定早產兒合適的SpO2，新生兒氧合前瞻性薈萃分析(Neonatal Oxygenation Prospective Meta-analysis，NeOProM)協作小組對5項獨立的RCT 進行前瞻性設計的、獨立參與者數據的薈萃分析[2]。這5 個隨機、雙盲、多中心R C T包括美國的表面活性劑，正壓和脈搏血氧儀隨機試驗(Surfactant,Positive Pressure,and Pulse Oximetry Randomized Trial，SUPPORT)[3-5]，加拿大氧試驗(Canadian Oxygen Trial，COT)[6]，針對新西蘭的氧飽和受益試驗(Benefits of Oxygen Saturation Targeting II-New Zealand，BOOSTNZ)[7]，針對英國的氧飽和受益試驗II(Benefits of Oxygen Saturation Targeting II-United Kingdom，BOOST-II UK)[7-8]，針對澳大利亞的氧飽和受益試驗II(Benefits of Oxygen Saturation Targeting IIAustralia，BOOST-II AUS)[8]，共納入4965名嬰兒個體，同質性高。因此，其結果對臨床設定目標SpO2以降低ROP治療比例有很大的指導意義。

試驗結果表明：偏低的SpO2目標(85%～89%)能夠比偏高的SpO2目標(91%～95%)降低更多的需要治療的ROP比例(10.9% vs 14.9%)，但是會增加18～24個月校正年齡的病死率(19.9% vs 17.1%)和嚴重壞死性小腸結腸炎的發生率(9.2% vs 6.9%；表1)。

偏低的S p O2目標雖然能夠降低R O P，卻可能增加神經發育受損或死亡的風險，因此，NeOProM將18～24個月校正年齡的死亡或嚴重殘疾(包括雙側失明、耳聾、腦癱或認知語言障礙)的綜合結果設為主要結局變量。兩組中主要綜合結果差異沒有統計學意義[2]。許多新生兒學家擔心降低SpO2作為控制ROP的一種策略會危及嬰兒的生存。因此，合適的SpO2仍然存在爭議。有學者[9]認為：在出生時胎齡(gestational age，GA)＜28周的早產兒中，仍應將SpO2保持在90%～94%，以減少病死率。

2 ROP 篩查與隨訪規范

有風險的嬰兒接受定時精準的視網膜檢查，是監測RNV發展和退化的重要手段。目前的ROP篩查指南主要基于出生體重(birth weight，BW)和GA。美國、英國、加拿大和我國的ROP篩查標準分別修訂于2018年，2008年，2016年和2013年，GA分別是30，32，30+6/7周和34周，BW的標準分別是1500，1501，1250和2000 g[10-12]。均建議在擴瞳條件下篩查ROP。

R O P 的檢出率在不同國家、不同I C U 報道中存在差異，估計在21.8%～36.5%[13]。且在極低出生體重或合并其他疾病的早產兒中RO P 發病率增加[14]。為了增加ROP篩查的特異性，歐美國家推出了一系列篩查輔助工具，如Screening Tool for Early Postnatal Prediction of Retinopathy of Prematurity(STEP-ROP)[15]，ROP評分(ROPScore)[16]，weight，insulinlike growth factor (IGF)，neonatal-ROP (WIN-ROP)[17]和Children’s Hospital Of Philadelphia (CHOP) ROP模型[18]等。

印度的篩查標準和我國類似[19]。與發達國家相比，我國和印度ROP患兒均存在出生體重相對重，孕周相對高的特點。美國和英國使用的篩查標準暫時不適合發展中國家[19-20]。并且，我國的ROP篩查開展率低，尤其在基層醫院問題嚴重[21]?；鶎俞t院ROP篩查開展率可能僅25%左右[22]。ROP的及時篩查仍然是我國公共衛生領域的重要話題。

我國2013年由衛生部發布的《早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南(修訂版)》和美國兒科協會(American Academy of Pediatrics，AAP)2018年修訂的《早產兒視網膜病變篩查指南》均規定初次篩查時間為矯正胎齡31周(GA ≤27)或出生后4周(GA ＞27)[11-12]。兩者均遵循2005年修訂的國際ROP分類(International Classification of Retinopathy of Prematurity，ICROP)的標準來分類、繪制和記錄病變的分區和分期。

ICROP標準中的4期ROP(部分視網膜脫離)和5期ROP(全視網膜脫離)屬于“不良結局”，會造成嚴重的視力損傷。ROP冷凍治療的多中心試驗(CRYO-ROP)提出了閾值病變概念。如果不予以治療，43%的閾值病變，也就是伴有附加病變的I區3期或II區3期ROP患者會進展為不良結局。經過光凝或冷凍治療后，該比例會下降為21.8%[23]。

ROP早期治療試驗(early treatment for ROP，ETROP)進一步將CRYO-ROP的“閾值前ROP”進行分型，發現伴有附加病變，I區1/2期，II區2期ROP患者進展為閾值病變的比例依次為87.5%和66.4%。假如不伴有Plus病變，I區3期，I區1/2期和II區3期ROP患者進展為閾值病變的比例依次為68.8%，49.5%和25%。因此，ETROP將伴有附加病變的所有I區ROP和II區2/3期ROP以及不伴有附加病變的I區3期ROP歸類為閾值前病變I型ROP，也稱為“高危閾值前ROP”)，認為需要進行光凝或冷凍治療。治療后，不良結局的發生率能夠從15.6%下降到9.1%(P＜0.001)。而將不伴有Plus病變的I區1/2期和II區3期ROP歸類為閾值前病變II型，因為其相對安靜，進展較慢，可以隨訪觀察[24]。

因為對閾值病變和閾值前I型ROP及時進行治療可以顯著降低視力喪失的風險，因此我國和美國的篩查指南均強調了對閾值病變和閾值前I型ROP的及時治療。我國的篩查指南特別強調了對急進性后極部ROP(aggressive posterior retinopathy of prematurity，A P-R O P)的密切隨訪(3 天1 次)。美國指南的隨訪周期相對寬松，該指南根據RO P 病變的分區進行了更加詳細的規劃和篩查終止標準，且推薦了未成熟視網膜和ROP退化的隨訪頻率(表2)。盡管與美國相比，我國的新生兒醫學仍然存在一定差距，也絕不可生搬硬套美國的篩查指南。但是，了解AAP 2018版的篩查指南，仍然對臨床醫生預判ROP患者病情發展提供了一定的指導意義。

近年來，利用數字化的廣角視網膜圖像聯合遠程判讀技術不斷發展，但是仍然不能完全取代雙目間接檢眼鏡。目前，仍然缺乏與雙目間接檢眼鏡的結果進行比較的大規模研究[25]。遠程醫療應該注意圖像采集者與眼科醫生的協作，并制定詳細的轉診預案。遠程醫療中，對于出現附加病變、I區ROP或3期ROP，建議進行積極轉診[26]。在實施治療或終止篩查之前，最好由合格的眼科醫生進行至少1次間接檢眼鏡檢查[25]。

3 周邊視網膜消融治療

視網膜周邊無血管區過度釋放VEGF是RNV發生發展的核心理論。進行周邊視網膜消融是降低玻璃體腔內VEGF負荷，控制RNV的傳統手段。視網膜周邊消融主要包括冷凍治療和激光光凝治療。目前，光凝已經取代冷凍，成為首選的周邊視網膜消融方法。和早年的冷凍治療相比，光凝治療可以減少眼內炎癥、視野缺損和近視發生等并發癥。

我國2013年由衛生部發布的《早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南(修訂版)》和AAP 2018年修訂的《早產兒視網膜病變篩查指南》均建議閾值病變和閾值前I型ROP接受激光光凝。

在接受抗VEGF治療后，進行激光光凝的指征目前尚無統一共識。一般認為，如果RO P 持續或R NV重新活動，可以考慮進一步進行激光光凝[27]。

盡管利用數字化的廣角視網膜圖像在篩查中廣泛應用，目前仍然建議新生兒在接受激光光凝前進行至少1次雙目間接檢眼鏡以明確激光范圍。

對于確定需要治療的閾值病變和閾值前I型ROP，治療應該在72 h內完成，以降低視網膜脫離的風險，并在3～7天內進行隨訪，以確定是否需要進一步補充激光治療。

表2 我國(2013年)與美國(2018年)早產兒視網膜病變篩查指南對照Table 2 Comparison of screening guidelines for retinopathy of prematurity in China (2013) and the United States (2018)

4 玻璃體腔內注射抗VEGF 藥物

玻璃體腔內注射抗VEGF藥物在RNV的治療中有很大的應用前景，但最佳的安全劑量和RNV復發的處理規范尚未確定。

貝伐單抗消除R O P 的血管生成威脅試驗(Bevacizumab Eliminates the Angiogenic Threat of Retinopathy of Prematurity，BEAT-ROP)證實：與常規激光治療相比，玻璃體腔注射貝伐單抗(intravitreal injections of bevacizumab，IVB)0.625 mg對I區ROP有顯著療效，而對II區ROP無效。IVB治療后，周邊視網膜血管繼續發育，但常規激光治療導致周邊視網膜永久性破壞。薈萃分析[28]提示：雖然IVB可以降低I區ROP患兒ROP復發的風險，但也可能導致II區ROP患兒復發風險更高，需要重新治療。

目前，美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，FDA)還沒有批準貝伐單抗或其他抗VEGF物質用于治療ROP，IVB主要用于激光治療后仍然進展的病例，或者I區ROP。2018年的美國ROP篩查指南指出，如果考慮使用抗VEGF藥物，對于包括安全性和系統性不良反應等尚未解決的問題，需要征得父母的知情同意[12]。

值得注意的是，因為IVB治療改變了ROP的自然進程，可能無法觀察到IVB治療的嬰兒視網膜完全血管化這一可靠終點，晚期仍可能出現復發的增殖性病變[29-30]。BEAT-ROP隊列的長期隨訪顯示：復發風險最高的時期為矯正胎齡45～55周，1例AP-ROP患者在矯正胎齡64周復發。其他研究[29,31-33]中，部分患者甚至在矯正胎齡65～70周復發。部分患者甚至可能在1年后并發牽引性視網膜脫離[34]。所以，安全終止監測前應該進行謹慎的臨床判斷。

除了IVB，研究者也開展了其他抗VEGF藥物的臨床試驗。雷珠單抗與激光治療極低出生體重ROP的比較研究[27](ranibizumab versus laser therapy for the treatment of very low birthweight infants with retinopathy of prematurity，RAINBOW)提示：玻璃體腔內注射雷珠單抗(intravitreal injections of ranibizumab，IVR)0.2 mg治療ROP療效優于激光治療，其不良眼預后低于激光治療，24周安全性良好，并且IVR造成視網膜脫離或黃斑牽引等手術并發癥的風險比激光光凝組少[35]。RAINBOW招募了所有閾值前I型ROP，而BEAT-ROP僅招募了I區ROP。1.5歲時，IVB和IVR治療都比激光光凝有更好的屈光結果[36]。然而，和IVB一樣，IVR治療后都在III區發生血管化延遲和周邊血管異常的情況[37-38]，出現ROP復發[39]，或者可能出現進行性、非典型性牽引性視網膜脫離[34]。

理想情況下，適當劑量的玻璃體內抗VEGF劑量可以中和過量的VEGF，安全地延長視網膜內血管生成，抑制視網膜前血管生成，而不會對發育中的器官或大腦產生不利影響[40]。但ROP嬰兒眼球容積、血容量和玻璃體腔內VEGF的濃度存在個體差異，所以理想劑量尚不確定。有學者[41]提議降低IVR或IVB的劑量以增加安全性。兒童眼病研究小組[42](Pediatric Eye Disease Investigator Group，PEDIG)證實0.04 mg是治療ROP的最低有效IVB劑量，但可能需要接受額外的治療。

小規模的隊列研究[43-44]提示：單劑量的玻璃體腔內注射阿柏西普[43]或康柏西普[44]也對1型ROP有治療效果。

抗VEGF治療的有效性已經得到充分確認，但其長期安全性仍然需要更多臨床數據支撐。

5 玻璃體視網膜手術治療

玻璃體切除術是4期和5期的首選治療方法。如果可能的話，在4b期發生之前，需要對進行性4a期ROP進行手術。以下情況可能提示進行性4期ROP：3期ROP出現玻璃體濃縮、混濁或出血，2個以上鐘點的Plus病變，或6個以上鐘點的嵴隆[45]。

4期ROP常見的手術方式包括保留晶狀體的玻璃體切除術(lens-sparing vitrectomy，LSV)和鞏膜扣帶術。多項研究[46]表明：對于激光治療后的II區4期ROP，LSV的療效優于鞏膜扣帶術。保持嬰兒自然晶狀體可以促進視力的發展，降低青光眼的風險，較少引起明顯的屈光參差[47]。利用吸頂燈的四通道雙手技術有助于剝除AP-ROP后級部的緊密粘連。帶有BIOM的廣角觀察系統廣泛應用，但接觸鏡或者三維可視化系統可以對復雜的后級部病變提供更好的立體視覺。

鞏膜扣帶術理論上可降低白內障或眼內炎的風險，可與IVB及激光治療聯合[48]，推薦用于周邊視網膜牽引或皺襞，治療視網膜牽引造成的周邊裂孔，或激光斑附近的萎縮孔，但不能解除黃斑牽引。鞏膜扣帶會導致屈光參差，增加弱視風險。在3～6個月可能需要二次手術切斷扣帶，以減少屈光參差和誘發近視的風險。

5期ROP患者如果出現角膜輕度混濁或者屈光介質混濁可進行晶狀體切除術，也可以使用內窺鏡檢查虹膜后和晶狀體后的結構。術前B超有助于了解伴有晶狀體后膜的漏斗關閉情況。聯合IVB減少血管活動可以增加手術成功率。角膜極度混濁時，需要進行臨時性人工角膜輔助的玻璃體切除術。

藥物輔助的玻璃體手術是ROP治療的熱點之一。IVB治療可以增加血管穩定性，但治療后1周或1年內RNV均可能發生進展。密切監測預示視網膜脫離的早期纖維血管活動，對確定手術時機和最佳平衡的風險和益處非常重要[49]。纖溶酶可釋放層粘連蛋白，輔助4期和5期ROP的玻璃體手術[50]。手術中也可以使用曲安奈德染色去除玻璃體皮質。

在兒童玻璃體視網膜手術中，即時序貫雙側手術可降低脆弱嬰兒重復麻醉的風險，并為晚期疾病提供及時干預。因此，對進行性、雙側、對稱性4或5期ROP的早產兒，可考慮同時進行雙側手術。但第二只手術眼應該作為1個新病例進行治療，使用單獨的手術器械和輔料。

激光治療或IVB治療、血管活動程度、黃斑脫離、視網膜牽引及漏斗閉合情況、視網膜牽引劈裂等結構異常、手術類型、手術技巧、胎齡、出生體重、氧飽和度情況和圍產期護理均會對預后造成影響。手術后解剖復位的成功率大約為4a期89%，4b期63%，5期42%[46]。LSV之后，可能有17%的患者并發白內障。術后并發青光眼等比例大約為4A期6.9%，4B期12.0%，5期33.3%[51]，切除晶狀體比LSV更容易誘發青光眼。眼球生長可能導致后期復發性視網膜脫離。

6 長期隨訪

ETROP研究者[52]報道了在ROP治療后，有必要進行白內障、近視、ROP、眼球震顫、腦視力損害、青光眼和斜視等相關方面的隨訪。CRYOROP試驗的長期隨訪結果[53]證實：嚴重的ROP患者，在10年后仍然會存在視敏度下降，與是否進行了視網膜消融手術無關。激光治療比冷凍治療產生的近視度數更小(-4.48 DVS，-7.65 D)[53]，與激光消融治療相比，抗VEGF治療后近視進展可能更小，但目前缺乏長期的比較[54-55]。即使積極檢查和治療，少數患有ROP的高危嬰兒仍會發展為失明。

7 結語

隨著圍產期護理水平的提高，ROP篩查和隨訪規則的標準化，影像技術的發展，遠程醫療的輔助，激光治療的普及，抗VEGF治療的應用和玻璃體視網膜手術技術的不斷發展，ROP造成的兒童失明比例在不斷降低。但是，識別和管理有血管活性的ROP仍然存在挑戰。在未來，我們仍然需要更安全的藥物治療方案和手術技術發展來提高ROP的預后情況。

志謝

感謝上海交通大學醫學院附屬新華醫院眼科趙培泉教授和復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院眼科黃欣教授在文章撰寫和修改中提供的寶貴意見。在此予以誠摯的感謝。