應用FRAX評價乳腺癌術后患者骨折風險的臨床研究

王東巖 林紅曉 金雨

連云港市第一人民醫院骨質疏松科，江蘇 連云港 222000

我國乳腺癌的發病率逐年升高，發病群體越來越年輕化，嚴重影響我國女性的健康。化療和內分泌治療可以有效預防乳腺癌術后復發及轉移，但有研究顯示，這些治療方法在發揮其抗腫瘤作用的同時，可能導致骨量快速丟失，引發骨質疏松，增加骨折風險[1-2]。因此，對乳腺癌患者進行骨折風險評估十分有必要。骨折風險評估工具(fracture risk assessment tool，FRAX)可以結合個人的基本情況、骨折高危因素和骨密度(bone mineral density，BMD)來綜合評價個體的骨折風險，然而目前應用FRAX工具來評估乳腺癌患者骨折風險的研究較少。本研究旨在探索FRAX工具評估乳腺癌患者骨折風險的臨床應用。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2017年3月至2019年8月在連云港市第一人民醫院接受過手術治療的Ⅰ期至Ⅲ期乳腺癌女性181例作為觀察組，平均年齡(56.10±7.52)歲，體質量指數(body mass index，BMI)平均為(25.46±3.41) kg/m2；選取非乳腺癌患者181例作為對照組，平均年齡 (55.88±7.23)歲，平均BMI為(25.15±3.41) kg/m2。兩組的年齡和BMI匹配(P>0.05)。排除標準：使用過鈣劑、維生素D和雙膦酸鹽等藥物的患者，合并嚴重心肺肝腎等疾病的患者，合并其他惡性腫瘤的患者，無法配合調查的患者。

1.2 方法

1.2.1資料收集。由經過培訓的醫師面對面采集所有受試者的基本信息，包括年齡、身高、體重、既往骨折史、父母髖部骨折史、吸煙史、飲酒史、腎上腺皮質激素應用史、類風濕疾病史和繼發性骨質疏松因素，乳腺癌術后的治療方式等。按治療方式將乳腺癌術后患者分為3組，分別是常規化療組(僅接受常規化療)、芳香化酶抑制劑組(常規化療后接受芳香化酶抑制劑治療)和他莫昔芬組(常規化療后接受他莫昔芬治療)。

1.2.2骨密度檢測。應用全身雙能X線骨密度檢測儀(型號：Hologic Discovery Wi)對所有參與者進行骨密度檢測，記錄股骨頸BMD。

1.2.3FRAX風險評估。登錄FRAX官方網站，選擇中國大陸模式，按要求輸入研究對象的相關資料，年齡不足40歲程序按照40歲計算，輸入股骨頸的骨密度，記錄10年內主要部位骨質疏松性骨折概率(probability of major osteoporotic fracture，PMOF)和10年內髖部骨折概率(probability of hip fracture，PHF)。

1.3 統計學方法

應用SPSS 22.0統計分析軟件，年齡、BMI和骨密度為計量資料，符合正態分布，以均數和標準差表示，采用成組t檢驗分析。既往骨折史、父母髖部骨折史、激素應用史、類風濕疾病史、繼發性因素、飲酒史、吸煙史為計數資料，以百分比表示，采用卡方檢驗。PMOF和PHF為偏態分布，以中位數和四分位間距表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組間比較采用 Kruskal-wallis分析。骨折風險的回歸分析采用多重線性回歸分析。檢驗水準為α=0.05，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的基本資料

乳腺癌術后患者與年齡和BMI匹配的對照組相比，股骨頸骨密度無顯著差異(P=0.538)。乳腺癌術后患者的骨質疏松發生率高于對照組(17.1% vs 11.6%，P=0.177)。骨折風險因素如既往骨折史、父母髖部骨折史、激素應用史、類風濕疾病史、繼發性疾病史及煙酒史在兩組間均無明顯差異(P>0.05)。乳腺癌術后患者的PMOF和PHF較對照組無顯著增加(P=0.570、0.582)。見表1。

表1 研究對象的基本資料Table 1 Basic information of all the participants

2.2 比較不同治療方式的臨床特征及骨折風險

不同治療組間的年齡存在差異，他莫昔芬組平均年齡最小，芳香化酶抑制劑組平均年齡最大，差異具有統計學意義(P<0.05)；他莫昔芬組的股骨頸骨密度最高，其中他莫昔芬組顯著高于芳香化酶抑制劑組(P<0.05)；芳香化酶抑制劑組的既往骨折史比例高于常規化療組和他莫昔芬組(11.29% vs 10.53% vs 4.65%，P=0.421)；芳香化酶抑制劑組的PMOF最高，他莫昔芬組最低，差異具有統計學意義(P<0.05)；芳香化酶抑制劑組的PHF顯著高于常規化療組和他莫昔芬組(P<0.05)。見表2。

表2 不同治療組臨床因素和骨折風險的差異比較Table 2 Comparison of fracture risk and clinical factors among the three treatment groups

2.3 骨折風險與各臨床因素的回歸分析

不同年齡、股骨頸骨密度、骨折史、父母髖部骨折史和激素應用史對PMOF的影響具有統計學意義(P<0.05)，見表3。不同年齡、股骨頸骨密度、骨折史對PHF的影響具有統計學意義(P<0.05)，見表4。以常規化療組作為參照組，芳香化酶抑制劑組和他莫昔芬組的骨折風險較常規化療組未見顯著差異。

表3 PMOF與各臨床因素的多重線性回歸分析

表4 PHF與各臨床因素的多重線性回歸分析

3 討論

大部分乳腺癌患者在手術治療后會接受輔助治療，如化療、內分泌治療等。研究顯示，乳腺癌術后的治療方法在顯著提高其生存率的同時，還有可能導致骨量減少甚至骨質疏松[1，3]。本研究同樣發現乳腺癌術后患者骨質疏松的發生率高于對照組(17.1% vs 11.6%)。骨質疏松最嚴重的并發癥是脆性骨折，其中椎體骨折最常見，椎體骨折后長期臥床可能導致肺炎、褥瘡、下肢靜脈血栓形成等一系列并發癥[4]。髖部骨折是最嚴重的脆性骨折，不僅造成患者殘疾，還會增加社會的經濟負擔[5]。因此對乳腺癌患者進行骨折風險評估十分重要。

雙能X線吸收法檢測骨密度是目前國際上公認的用于診斷骨質疏松癥的金標準，雖然骨密度也可以用來預測骨折風險[4]，但是多項研究表明，相當一部分患者在骨量減少的階段就發生了脆性骨折[6-8]，提示骨密度作為單一的指標可能無法全面反映患者的骨折風險。2008年，英國謝菲爾德大學研發了一種新的骨折風險評估工具FRAX，它不僅考慮到個人基本情況(年齡、性別、身高、體重)和多種臨床危險因子(既往骨折史、父母髖部骨折史、腎上腺皮質激素應用史、類風濕疾病史、繼發性骨質疏因素、吸煙史及飲酒史)，并且可以聯合股骨頸骨密度來預測未來十年的骨折風險，目前在臨床上廣泛使用。

有研究顯示乳腺癌常伴有骨量減少，可能是由于乳腺癌細胞具有促進破骨、抑制成骨的作用[9]。不同的治療方式對骨折風險的影響不同，這可能是本研究未能發現乳腺癌術后患者的骨折風險與對照組之間存在差異的原因之一。化療藥物可能通過破壞卵巢功能或者直接作用于骨組織從而導致骨量丟失，增加骨折風險[10]。芳香化酶抑制劑常用于雌孕激素受體陽性乳腺癌患者的輔助治療，其機制主要是抑制雌激素的生成，降低血液中雌激素的水平，從而發揮其抗乳腺癌的作用。一項對21項臨床試驗的薈萃分析顯示，乳腺癌患者應用芳香化酶抑制劑的骨折風險比應用他莫昔芬的高35%，比未應用芳香化酶抑制劑的高17%[3]。另一種乳腺癌術后患者常采用的內分泌治療是他莫昔芬。作為一種雌激素受體激動劑，他莫昔芬在治療乳腺癌時不增加骨折風險，并且具有骨保護作用。

本研究發現芳香化酶抑制劑組的主要部位骨質疏松性骨折概率和髖部骨折概率最高，他莫昔芬組的主要部位骨質疏松性骨折概率在3組中最低，與前述研究結論相符。除此之外，本研究還發現不同治療組之間存在年齡差異，他莫昔芬組平均年齡最小，芳香化酶抑制劑組平均年齡最大。這可能是由于臨床在選擇治療方案的時候，一般絕經前期的病人選擇他莫昔芬，絕經后的病人選擇來曲唑，從而造成了兩組的年齡差異。將各臨床因素與骨折風險進行回歸分析，結果顯示年齡越大、股骨頸骨密度越低、有骨折史、有父母髖部骨折史和激素應用史的10年內主要部位骨質疏松性骨折風險越高，年齡越大、股骨頸骨密度越低、有骨折史的10年內髖部骨折風險越高。雖然回歸分析并未提示不同治療方式對骨折風險存在顯著影響，但是骨折風險在芳香化酶抑制劑組、常規化療組和他莫昔芬組呈現出由高到低的趨勢，提示使用芳香化酶抑制劑的乳腺癌術后患者需要關注骨健康。未來尚需要更大樣本的前瞻性研究，進一步探討FRAX工具評估乳腺癌術后患者采用不同治療方式的骨折風險。