低密度脂蛋白在絕經后骨質疏松中的作用研究進展

馮曉玲 孫彎彎 張楊*

1.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150036 2.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量低、骨組織微結構退化，導致骨脆性增加，易發生骨折為特征的代謝性骨病[1]。2001年美國國立衛生研究院(National Institutes of Health，NIH)將其定義為以骨強度下降和骨折風險增加為特征的骨骼疾病，提示了骨量減少是骨質疏松性骨折的主要危險因素。其發生的主要原因為雌激素的減少和年齡的增長。近年來，隨著人口老齡化，骨質疏松癥的發病率日益增長。2018年，以國際骨質疏松癥診斷標準-2.5SD計算的流行病學調查[2]顯示，我國中老年人群骨質疏松問題嚴重，50歲以上女性(32.1%)患病率高于同年齡段男性(6.0%)，且顯著高于歐美國家。但骨質疏松癥又被稱作“寂靜的流行病”，由于無明顯的臨床癥狀，往往因發生骨質疏松性骨折等嚴重并發癥后才得以重視、診斷及治療。骨折可引起疼痛、骨骼變形以及合并癥等后果，嚴重影響患者的生活質量，是當今亟待解決的公共衛生問題。

1 絕經后骨質疏松癥

絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)即Ⅰ型原發性骨質疏松癥，指絕經后女性由于雌激素缺乏導致骨質疏松，易引起骨折的常見病。此病發病機制復雜，其中雌激素斷崖式下降為罪魁禍首。在正常的骨代謝周期中，骨骼中的破骨細胞和成骨細胞在不同的刺激下進行“骨重建”[3]，并在成年期保持骨形成和骨吸收的動態平衡，以維持骨量。雌激素不僅可以通過與破骨細胞內的雌激素受體(estrogen receptor，ER)結合、促進降鈣素的分泌、降低甲狀旁腺素等途徑來減少骨吸收。同時能與成骨細胞內的ER結合，促進“骨重建”過程[4]。而女性絕經后，雌激素缺乏引起成骨細胞產生的核因子-κB受體活化體配體[receptor activator of nuclear factor-κB(NF-κB)ligand，RANKL]的表達升高，促進破骨細胞的分化，使骨吸收作用增強；它還通過縮短成骨細胞的壽命來阻礙骨形成過程[5]。雖然骨形成也增加，但不足以改變骨吸收與骨形成呈負平衡的狀態，最終導致骨強度下降，骨量降低，形成絕經后骨質疏松。

2 LDL在絕經后骨質疏松中的作用

骨質疏松癥和血脂異常是絕經后婦女的常見疾患。骨髓基質細胞具有向成骨細胞及成脂肪細胞的雙向分化能力[6]。血脂水平的變化可致骨髓微循環障礙，骨代謝能力下降，由此可見，血脂異常可能是導致絕經后婦女骨質疏松癥的獨立危險因素。

近年來，越來越多的研究數據[7]證實，心血管疾病與骨質疏松具有共同的病理生理機制。一項流行病學研究[8]表明，即使在與年齡無關的情況下，心血管疾病與骨質疏松在生理上依然有著密切的聯系；同時，骨和冠狀動脈均是雌激素的靶器官，這也為心血管疾病與絕經后骨質疏松癥的相關性提供了有力證據。而其中，低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)在動脈粥樣硬化的發生發展過程中起著重要的作用，它與骨質疏松的相關性也在不斷被探索中。

低密度脂蛋白是一種載脂蛋白，負責運載膽固醇進入外周組織細胞，可被氧化成氧化低密度脂蛋白(oxidized LDL，Ox-LDL)。當LDL尤其是Ox-LDL過量時，它運載的膽固醇便積聚在動脈壁上，久而久之，引起動脈硬化。因此，低密度脂蛋白膽固醇(LDL cholesterol，LDL-C)是公認的心血管疾病的危險因素[9]。對于絕經后LDL水平的變化，研究結果不盡相同。有研究報道[10]，絕經后骨質疏松患者的LDL-C水平降低，而多數報道[11-12]顯示LDL-C水平明顯升高。一項包括200名絕經后女性的研究[12]結果顯示，采用單因素Logistic回歸分析的情況下，升高的LDL是骨質疏松的危險因素，而多元Logistic回歸分析中，高LDL未被確定為獨立的危險因素。關于LDL水平與骨密度的關系說法不一。有報道稱[13]，LDL水平與骨密度呈正相關。Li等[14]在一項對790名中國絕經后骨質疏松婦女的血清LDL和骨密度研究中，未發現兩者間存在關聯。而一項包括兩個不同遺傳成分的獨立觀察性隊列的相關性研究[15]顯示，血液中低LDL-C水平的遺傳傾向與BMD的增加有關，全身BMD也和LDL-C水平呈負相關。

LDL可以通過抑制細胞凋亡來提高破骨細胞的生存能力。一項對于口腔種植體鈦材料的研究[16]發現，LDL可吸附于鈦表面并以此對成骨細胞的擴散、增殖和分化具有負調控作用。而低密度脂蛋白受體(LDL receptor，LDLR)缺乏可破壞成骨細胞的分化[17]。另外，隨著絕經以及年齡的增長，體內氧化應激、糖基化水平升高。而由于脂蛋白的氧化發生在脂質上，因此骨質的流失應與氧化脂質有關。最低限度氧化的低密度脂蛋白(minimum oxidized LDL，MM-LDL)或高脂飲食能夠抑制成骨分化，并促進小鼠骨髓基質細胞的脂肪分化[18]。呂鐵偉等[19]研究發現，氧化LDL可以抑制大鼠骨髓間充質干細胞的體外增殖，而脂肪細胞和成骨細胞的共同祖細胞即是骨髓間充質干細胞。Ambrogini等[20]也發現，在培養的成骨細胞中加入Ox-LDL可降低成骨細胞的增殖和分化，并刺激細胞凋亡。Ox-LDL不僅可以通過選擇性的脂質攝取機制或胞吞作用被成骨細胞攝取[21]，進而使成骨細胞凋亡，還通過氧化應激抑制骨形態發生蛋白2誘導的成骨細胞轉化，并增加破骨細胞活性[22]。糖基化LDL可能是通過上調HIF-1α的表達來抑制小鼠成骨細胞的增殖和代謝，且與LDL糖化程度有關[23]。

3 LDL與絕經后骨質疏松的治療

經過多年實踐證實，在評估患者情況后，科學應用絕經激素治療(menopausal hormone therapy，MHT)包括雌激素補充療法(estrogen therapy，ET)以及雌、孕激素補充療法(es-trogen plus progestogen therapy，EPT)可有效緩解絕經導致的相關骨質疏松癥狀。MHT通過抑制破骨細胞活動以及降低骨轉化來減緩絕經后女性的骨量丟失，降低骨質疏松性椎體、非椎體及髖部骨折的風險，是防治絕經后骨質疏松的有效措施[24]。雌激素是一類有廣泛生物活性的類固醇化合物，生理作用不僅包括促進和維持女性生殖器官和第二性征，還對心血管、機體代謝、骨骼生長和成熟等均有明顯的影響。有報道稱[25]，雌激素在降低LDL-C方面對脂類和脂蛋白有有益的作用。雌激素可以上調肝臟LDL受體，從而降低血清LDL的水平。Ghaffari等[26]的數據表明，雌激素在很大程度上通過下調內皮細胞、肝臟和巨噬細胞上表達的清除受體SR-BI來抑制LDL轉運。

他汀類藥物由于降脂作用常用于心血管疾病，近年來，研究表明，他汀類藥物可以影響骨骼健康，促進骨形成[27]，并通過增加ER的表達來調節OPG/RANKL/RANK信號通路，抑制骨吸收過程[28]。有體外研究[29]證據顯示，他汀類藥物可同時抑制破骨細胞活性、抑制成骨細胞凋亡、刺激成骨細胞活性。且研究表明[15]，應用他汀類藥物降低LDL水平，可以改善骨密度。他汀類降脂藥物為絕經后骨質疏松的防治提供了有力的證據，但其具有藥物劑量依賴性，需要更多的研究進一步明確。

綜上所述，LDL水平的異常升高可能是絕經后骨質疏松的危險因素，但因有少數不同結論的報道，結論仍需更多研究加以證實。總之，將血脂控制在合理范圍內，定期進行測量骨密度等骨質疏松風險評估是預防絕經后骨質疏松的一個必要舉措。此外，降血脂如他汀類藥物為絕經后骨質疏松癥的治療提供了新的方向，需要更多的研究探索。