復(fù)可托在兒童反復(fù)呼吸道感染中的應(yīng)用經(jīng)驗

王興勇

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院急診科，重慶 400014）

近年反復(fù)呼吸道感染（RRTIs）在兒童中的發(fā)病率呈上升狀態(tài)[1]。RRTIs受多因素影響，其主要的原因是抵抗力低下，微量元素及維生素缺乏[2]。因此，提高兒童自身免疫力，調(diào)節(jié)體內(nèi)的免疫因子，以及補充微量元素和維生素是治療RRTIs的主要方法。而復(fù)可托作為一種脾氨肽，內(nèi)含數(shù)十種兒童所需的微量元素，可以同時調(diào)節(jié)免疫因子[3]。對于RRTIs、兒童變態(tài)反應(yīng)性疾病、免疫性血小板減少癥、哮喘等有臨床研究證明其作用的積極性[4,5]。本文對復(fù)可托輔助治療RRTIs進(jìn)行總結(jié)，以更好的指導(dǎo)臨床用藥。

1 RRTIs的定義

人體的呼吸道以氣管為界，分為上呼吸道以及下呼吸道，呼吸道感染包括鼻咽炎、扁桃體炎、支氣管炎、毛細(xì)支氣管炎及肺炎。現(xiàn)目前RRTIs的定義，主要參考“全國小兒呼吸道疾病學(xué)術(shù)會議參考標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)”（表1）[6]。

表1 反復(fù)呼吸道感染的定義

2 RRTIs發(fā)生機制

RRTIs的發(fā)病機制復(fù)雜，有許多因素，包括：呼吸系統(tǒng)的解剖和生理特征，維生素缺乏，微量元素或鈣，遺傳和環(huán)境因素，免疫力下降等[7]。

2.1 免疫因素

從流行病學(xué)的角度來看，已經(jīng)證明，IgA和/或IgG亞類缺陷的患病率在反復(fù)上呼吸道感染患者和反復(fù)性肺部感染患者中分別為25%和22%，其中12.3%患有反復(fù)毛細(xì)支氣管炎[8]。IgG亞類缺乏癥隨著兒童年齡增長越發(fā)不明顯，這表明免疫系統(tǒng)暫時不成熟是可能的致病因素之一[9]。免疫系統(tǒng)缺陷與細(xì)菌和病毒引起的頻繁呼吸道感染有關(guān)[10]。無論是病毒還是細(xì)菌，呼吸道中病原體都會觸發(fā)先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的參與。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的作用中的關(guān)鍵事件是IgA分子的產(chǎn)生。因此，免疫力低下和慢性炎癥的患者發(fā)生RTIs的風(fēng)險更大[11]。

2.2 微量元素

RRTI患兒，因疾病導(dǎo)致體內(nèi)微量元素消耗增加[12]。且感染使食欲下降，進(jìn)一步減少微量元素的來源，引起微量元素的缺乏[13]。其中，鈣離子可以通過改變脂分子使T淋巴細(xì)胞活化，有助于抵抗及清除病原體[14]。長期缺鐵使機體營養(yǎng)不良，并會對輔助性T細(xì)胞產(chǎn)生抑制，降低機體抵抗力。鐵元素的缺乏還可以影響的IgG合成，進(jìn)而影響白細(xì)胞的吞噬殺菌功能，使兒童免疫力降低[15]。鋅參與機體多種酶的活化，缺鋅在人體器官的表現(xiàn)主要為免疫器官的重量下降，如胸腺、脾臟和淋巴結(jié)，使特異性免疫及非特異性免疫均受到影響[16]，機體處于免疫力低下狀態(tài)，易于感染。吳琦梁等人[17]對RRTIs患兒的微量元素進(jìn)行分析，RRTIs患兒血清中鐵(Fe)、鋅(Zn)、鈣(Ca)微量元素水平比正常兒童明顯偏低。

3 復(fù)可托治療RRTIs機制

復(fù)可托是一種新型的細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑，它的主要成分是從健康動物的脾臟中提取的多肽及核苷類復(fù)合物，平均分子量3500 道爾頓。通過凍干工藝，形成白色粉末狀，藥物性狀較為穩(wěn)定。其內(nèi)含有多種人體所需的免疫調(diào)節(jié)因子及微量元素。RRTI患兒在常規(guī)治療的同時，需關(guān)注免疫功能的調(diào)節(jié)以及微量元素的補充。

3.1 免疫調(diào)節(jié)

脾臟是人類機體最大的外周免疫器官。脾臟內(nèi)可以制造免疫球蛋白、補體等免疫物質(zhì)，發(fā)揮免疫作用。例如人類脾臟中存在特異性免疫因子Tuftsin，可作為IgG的部分發(fā)揮治療病原微生物的作用[18]；SARM蛋白作為TLR信號傳導(dǎo)通路中的接頭蛋白，可將某一特定細(xì)胞免疫轉(zhuǎn)移給受體[19]，上述成分在動物脾臟中均有存在。鐘叔平等人發(fā)現(xiàn)豬脾ENA比人脾ENA具有更強的抗原活性[20]。

脾氨肽可作用于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)，增強RRTI患兒Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，抑制Th2介導(dǎo)的體液免疫[21]，使IL-2、IL-6及γ干擾素(IFN-γ)的表達(dá)增加，降低白細(xì)胞介素6(IL-6)和IL-17等炎癥因子，達(dá)到調(diào)節(jié)免疫的作用[22]。崔淑萍等人[23]的研究表明RRTIs患兒使用復(fù)可托治療后血清 IgG、IgA、IgM 以及C3明顯增高，提示患兒單核-巨噬系統(tǒng)的活性被激活，體液免疫功能有所增強，還可以增強單核細(xì)胞與IgG復(fù)合體的結(jié)合能力。王紹偉等人[24]對38例RRTIs患兒治療前后血清T細(xì)胞亞群檢測結(jié)果表明, 應(yīng)用復(fù)可托后CD4+，CD4 +/CD8+比值均明顯升高，改善了非特異性免疫的功能。

3.2 微量元素

動物內(nèi)臟含有豐富的微量元素和維生素等。劉菁[25]對236名RRTI患兒間斷補鋅、鐵治療6個月后其血清微量元素鋅、鐵水平及免疫功能相關(guān)指標(biāo)IgA、IgM、IgG、CD3+、CD4+、CD4+ /CD8+水平均明顯高于治療前，其臨床有效率高達(dá)97.5%。復(fù)可托是動物脾臟中提取肽類及核苷類物質(zhì)，含有十多種微量元素，特別是鋅、鐵元素。在RRTIs患兒中，使用復(fù)可托可得以補充微量元素，增強免疫功能。

4 復(fù)可托治療的臨床療效

復(fù)可托作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，目前廣泛用于臨床已有20年左右。多項臨床研究肯定了復(fù)可托在小兒呼吸道感染中的療效。崔淑萍等人[23]用復(fù)可托治療75例RRTIs患者，其有效率達(dá)到85.3%。章智等人[26]報道治療100例RRTIs，加用復(fù)可托的有效率高達(dá)97%，而常規(guī)治療組僅僅為52%。

復(fù)可托對由RRTIs并發(fā)的免疫力低下和呼吸道急慢性炎癥也具有顯著的治療作用。田政等人[28]在治療哮喘合并RRTI 的患兒時加用復(fù)可托，可有效提升CD3+、CD4+/CD8+水平，明顯改善細(xì)胞免疫失衡狀態(tài)。高俊芳等人[29]加用復(fù)可托治療RMPP 患兒，較治療前IL-2 水平升高，IL-6 水平下降，住院時間、發(fā)熱消失時間、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間及胸部 X 線陰影消失時間均明顯縮短，療效滿意。張麗等人[30]使用經(jīng)吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合脾氨肽治療過敏性鼻炎的患兒，患兒癥狀明顯減弱，肺功能、哮喘控制測試評分明顯提高，生活質(zhì)量在一定程度上有所改善。何麗紅等人[31]采用復(fù)可托治療毛細(xì)支氣管炎患兒免疫系統(tǒng)失衡得到糾正，隨訪 1年后反復(fù)喘息率明顯降低，對防止毛細(xì)支氣管炎后反復(fù)喘息有一定療效。以上各項研究均未發(fā)現(xiàn)明顯副作用。

5 復(fù)可托治療的預(yù)防作用

馬愛義等[31]研究顯示，RRTI患兒CD3+， CD4+較正常兒童下降，CD4+/CD8+細(xì)胞比值下降或倒置，免疫功能紊亂易致多次RRTI。患兒感染后長期應(yīng)用抗生素使正常菌群失調(diào)防御屏障受損，外源性病源微生物侵入，當(dāng)機體免疫力下降時內(nèi)源性微生物大量繁殖時會引起RRTIs。因此，治療和預(yù)防RRTI患兒時加用一些免疫調(diào)節(jié)劑，可以定向調(diào)控免疫功能，對減少和控制RRTI患兒的發(fā)病有重要意義。

復(fù)可托能從提高患兒免疫功能、細(xì)胞活化和受體調(diào)節(jié)三個環(huán)節(jié)達(dá)到排斥抗原性改變的自身細(xì)胞和抗細(xì)菌性、霉菌性和病毒性細(xì)胞內(nèi)感染的作用。鄭昌華等人[27]對92名的RRTI患兒的隨訪研究表明復(fù)可托預(yù)防RRTIs顯效率52.2%,總有效率84.8%，可有效預(yù)防患兒RTIs的反復(fù)發(fā)作。

6 總 結(jié)

復(fù)可托作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，用于治療RRTIs安全有效。口服的給藥方式，易于小兒接受，更加方便。復(fù)可托可以在RRTIs常規(guī)治療的基礎(chǔ)上推廣。