治療癌癥的新型武器：免疫檢查點抑制劑

青島大學附屬醫院肝臟病中心副主任護師 柳國芳

青島大學附屬醫院肝臟病中心副主任醫師 饒偉

近年來，免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）藥物作為一類新型的抗腫瘤藥物，已在黑色素瘤、非小細胞肺癌和腎細胞癌等多種腫瘤中顯示了生存益處。免疫檢查點是指調節免疫系統平衡的負性調控因子所對應的抑制性信號通路，其受體包括程序性死亡受體（PD-1）和抗細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原-4 (CTLA-4)，均可下調免疫細胞介導的免疫應答。而ICIs 則可阻斷對淋巴細胞的免疫抑制通路，使淋巴細胞發揮正常功能，從而抑制腫瘤細胞生長，達到腫瘤免疫治療效果。

目前，ICIs 一般包括以下幾類：①CTLA-4單抗：伊匹單抗和替西木單抗。②PD-1 單抗：納武單抗和帕博利珠單抗。③PD-L1 單抗：德瓦魯單抗和阿特朱單抗。

以PD-1/PD-L1 單抗類藥物為代表的免疫療法開創了肝癌治療新方向，而且在臨床治療中顯示出了可喜的療效及巨大的臨床潛能。肝細胞肝癌是目前我國第4 位的常見惡性腫瘤，第2 位的腫瘤致死病因，在全球范圍內分別列第6位和第4 位。目前，肝癌的治療方法主要包括外科手術治療和非手術治療兩類，前者包括肝切除術（是肝癌患者獲得長期生存的重要手段）和肝移植術，是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于肝功能失代償而不適合手術切除及局部消融的早期肝癌患者，而后者則主要包括局部消融治療（具有對肝功能影響少、創傷小、療效確切的特點，使一些不適合手術切除的肝癌患者亦可獲得根治機會）、肝動脈化療栓塞、放療和系統性治療等。納武單抗和帕博利珠單抗被美國食品和藥物監督管理局批準用于索拉非尼治療后進展性肝癌患者的二線治療。近年來的臨床試驗療效分析顯示，納武單抗治療晚期肝癌患者的客觀緩解率為15%～20%，帕博利珠單抗的客觀緩解率為17%，而CTLA-4 單抗的代表性藥物替西木單抗，在晚期肝癌患者治療的安全性及有效性方面也得到了支持，其在丙肝肝癌患者中的客觀緩解率為17.6%。近年來也有不少臨床試驗將聯合免疫方案用于肝癌治療，早期的臨床試驗結果表明，當抗PD -1 或抗PD -L1 藥物聯合抗CTLA-4 或抗血管生成藥物時，具有較好的反應率和反應持續時間。2020 年3 月，美國食品和藥物監督管理局已批準納武單抗聯合伊匹單抗用于既往接受過索拉非尼治療的肝細胞肝癌患者。

ICIs 在對于包括肝癌在內的多種惡性腫瘤的治療方面具有以下幾個優點：

1.持久性：臨床試驗表明，一旦PD-1/PD-L1抑制劑起效，相比于傳統腫瘤療法可大幅提高患者的晚期生存率，尤其對于惡性黑色素瘤、腎癌以及非小細胞肺癌患者，其生存率的提高效果更為明顯，部分患者甚至可維持5～10 年。

2.廣譜性：PD-1/PD-L1 抑制劑的起效機制為激發機體自身免疫反應，適合絕大多數腫瘤的治療，目前已上市藥物對應的適應癥有12 種，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經典霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌、泌尿道上皮癌、肝癌、轉移性默克爾細胞癌、胃癌和結直腸癌實體瘤等，充分體現其廣譜性的優勢。

3.低毒性：臨床試驗表明，PD-1/PD-L1 抑制劑的不良反應遠小于傳統的放化療，3～4 級嚴重的不良反應發生率降低了一半甚至更多，其中最常見不良反應是發熱、乏力、頭暈等“流感”樣的表現，對癥處理即可。

隨著接受ICIs 治療的患者數量逐漸增多，其免疫相關不良事件的發病機制及范疇也日益清晰。在臨床試驗中，死于免疫治療相關的不良反應的患者約2%。常見的不良反應包括瘙癢、紅斑、斑疹及色素異常等皮膚表現，腹瀉或結腸炎等胃腸道表現，肺炎和肺水腫等呼吸系統表現，以及甲狀腺、垂體及腎上腺功能異常等內分泌系統表現。一旦出現irAEs，其處理措施包括:①類固醇可作為一線治療方案；②單劑量英夫利昔單抗對于類固醇難治性結腸炎和肝炎有效，另外，嗎替麥考酚酯和鈣調神經磷酸酶抑制劑也可作為類固醇難治性結腸炎和肝炎的輔助治療；③抗白介素（IL）-1、IL-6、IL-17、IL-23 和IL-12、抗B 細胞、免疫球蛋白和血漿置換等治療措施也可作為備選方案。

免疫治療是目前針對惡性腫瘤最具前景的治療策略。ICIs 通過增強免疫細胞抗腫瘤作用達到治療癌癥效果，尤其是對于不能耐受手術的晚期腫瘤患者，表現出了良好的療效和優勢。而不同免疫治療方案的組合，或與常規治療方案的聯合，將是未來的重點研究方向。例如，免疫檢查點抑制劑（PD-1 單抗／CTLA-4 單抗）與其他免疫治療方案的組合，或者是局部介入或消融治療后與免疫治療協同增效的模式及方法等，將成為未來癌癥治療的重大突破，使更多的晚期癌癥患者受益。