逆合成分析模式的藥物化學實驗教學改革探索

劉培均

（遵義醫科大學藥學院，貴州 遵義 563003）

藥物化學是藥學類專業（如藥理學、藥劑學、臨床藥學等專業）的一門重要的專業課程，是使學生了解藥物的合成、藥物化學性質、新藥的創制發明以及藥物分子在生物體內作用機制的一門綜合性學科，在藥學教育中占有極為重要的地位[1-3]。藥物化學也是一門實踐性很強的學科[4]。藥物化學實驗教學將藥學和有機化學以及天然藥物化學等學科的知識有機結合起來，對學生知識結構的形成以及創新能力的培養有著重要作用[5-6]。因此，藥物化學實驗不僅是藥物化學理論教學的重要補充，更是提高學生綜合素質、培養學生創新能力的重要途徑和方法[7]。

1 藥物化學實驗教學現狀與改革的迫切性

我校藥物化學實驗教學共有40學時。開設有“肉桂酸的合成”“阿司匹林的合成”等4個實驗項目[8]。所開設的實驗均為教材上的驗證性實驗，對鞏固理論知識和提高操作能力起到了重要作用。但是由于都是驗證性實驗，實驗內容比較陳舊，所用方法和儀器落后，已經不能適應當前實驗教學的要求以及藥物化學學科和行業發展[9]。而且在實驗課上，學生作為學習的主體，被動接受前人已有知識，消極驗證前人總結出來的規律，降低了其學習興趣，不利于培養學生的批判性思維、發散思維和創新精神，也不能真正提高學生解決實際問題能力[10]。例如，藥物化學實驗課程中開設的“肉桂酸的合成”驗證性實驗，肉桂酸是生產冠心病藥物“心可安”的重要中間體[11]，教材上是通過苯甲酸與醋酸酐在碳酸鉀的作用下發生Perkin反應來制備肉桂酸。學生完全按照書本上的實驗流程進行實驗操作，雖然可以起到一些鞏固理論知識和提高實驗操作能力的作用，但是單純地、機械地重復書本上的一系列實驗操作，難以調動學生的學習興趣，發揮他們的主觀能動性。實驗所采用的Perkin反應是1868年由英國科學家William Henry Perkin發現的芳香醛在強堿弱酸鹽的作用下與有機酸酐進行的縮合反應。眾所周知，從20世紀70年代起，有機化學與藥物合成化學得到了迅猛的發展，特別是過渡金屬催化的偶聯反應的發現，極大地提高了許多小分子藥物的合成效率，且有效減少了“三廢”（廢水、廢渣、廢氣）的產生。過渡金屬催化的偶聯反應比如Heck反應等，可以在過渡金屬催化作用下，在相對溫和的反應條件下，實現以往不能實現的眾多新的類型的反應，大大地拓展了有機合成以及藥物合成反應的范圍[12]。偶聯反應在合成中的重要應用，為化學家提供了一款精致的工具來合成復雜的有機分子。這一成果被廣泛應用于制藥和先進材料制造等領域，2010年的諾貝爾化學獎被授予Richard F.Heck、Ei-ichi Negishi和Akira Suzuki三位科學家，以獎勵他們在偶聯反應中做出的杰出貢獻。而這些現代的藥物合成方法在我們的藥物化學實驗中完全沒有涉及，這是非常不利于學生知識面的拓展，也不利于對其綜合能力的培養。而且在這個實驗中還存在著與當今全世界所倡導的“綠色制藥”“原子經濟性”以及“環境可持續發展”等現代制藥理念[13]相違背的問題:（1）通過苯甲酸與醋酸酐的Perkin反應合成肉桂酸（見圖1），反應只有40%～50%的收率，反應效率極為低下，造成原料的浪費，提高了生產成本。（2）在反應中用到大量的醋酸酐為原料。醋酸酐腐蝕性強，且是易制毒品。（3）反應采用120℃的高溫加熱，存在實驗室安全隱患。（4）反應產生大量的乙酸廢棄物，嚴重污染了環境。（5）大量苯甲酸未能轉化為產物，也沒有辦法回收處理，導致資源的浪費以及環境尤其是水源的污染。其他的幾個藥物化學實驗同樣存在類似的問題。目前藥物化學實驗課教學方式滯后，與培養學生創新能力的目標相距甚遠，并且藥學院系面臨用人單位對于創新型人才需求的壓力，迫切需要進行藥物化學實驗教學改革，建立以培養學生創新能力為核心的藥物化學實驗教學方法，以適應當前的藥學人才培養和藥物化學學科發展的要求。

圖1 實驗教材中的肉桂酸的合成反應式（Perkin反應）

2 逆合成分析模式的藥物化學實驗教學改革探索

逆合成分析模式的藥物化學實驗教學改革探索，可以先嘗試從實驗步驟相對簡單的實驗“肉桂酸的合成”入手。在設計性實驗中，我們要充分發揮學生的主觀能動性。在實驗前準備中，讓學生自主查資料，通過逆合成這一藥物實驗的常用方法推導反應式以及原料，設計合成路線，撰寫實驗方案，對實驗中的反應條件進行預判，對難度大、可能存在安全隱患的部分要有充分的準備，制定相應的解決辦法，準備實驗器材，清洗儀器、干燥藥品等；在實驗過程中，通過學生自主設計全新的合成方案，完成實驗探索；實驗結束后，學生整理實驗數據，撰寫研究報告，發表研究性論文。具體實施方案如下。

2.1 文獻調研

以小組為單位，組建模擬科研團隊，首先對課題背景進行深入調研。運用常用的文獻檢索工具如百度學術、中國知網、google scholar等進行檢索，并下載相關文獻，提取重要信息，如肉桂酸的理化性質、在醫藥工業上的用途以及肉桂酸當前的合成工藝報道。總結和歸納所獲得的信息，分析評價當前合成工藝中的優缺點。

2.2 實驗方案設計

采用科研模式的逆合成分析方法，倒推反應式和原料。以這種科研的發散思維設計藥物新的合成工藝。指導學生通過檢索工具scifinder、reaxys、pubmed等檢索肉桂酸相關的合成方法，以小組為團隊提出參考方案。進行逆合成分析，比如根據肉桂酸的結構進行逆合成分析，可以切斷碳碳雙鍵，通過Witting反應，倒推至原料苯甲醛。也可以從苯環與雙鍵相連接處，經Heck反應倒推至原料鹵代苯及乙烯酸。以Heck反應為例，學生需要檢索反應底物鹵代苯，包括碘苯或者溴苯；反應原料乙烯酸或者是乙烯酸叔丁酯；催化劑包括鈀物種或者鎳物種等；溶劑包括四氫呋喃、水等。參考相關文獻，設計合理可行的實驗方案。以小組為單位設計新的反應路線，并進行答辯，綜合評價設計方案，得到可行的實驗方案（見圖2、圖3）。

2.3 以小組為研究團隊完成設計性實驗

以小組為研究團隊，進行分工與協作。準備實驗器材，搭建反應裝置，完成實驗流程。期間觀察現象并做好實驗記錄。要求嚴格按照實驗記錄原始數據以及觀測到的反應現象。

2.4 優化實驗條件

對實驗操作、反應條件以及純化方法等進行探索，使反應條件更加溫和，符合綠色制藥的要求，并提高產率與產物的純度。通過核磁共振、高分辨質譜、紅外光譜等鑒定中間體以及終產物的結構。

2.5 撰寫實驗報告

圖2 肉桂酸的科研模式的逆合成分析

圖3 逆合成分析方法的反應式結構式檢索

按照科研報告的要求書寫實驗報告，以嚴謹求實的科學態度進行現象分析、數據處理、得出結論。并對反應的機理進行科學的探討，以期發現新的反應途徑和適合工業化的綠色合成方法。最后撰寫出完整的實驗分析報告。

2.6 撰寫和發表研究性的學術論文及申請專利

學習并撰寫學術論文，將有創新性、有學術價值的工作總結后發表到國內外藥物化學核心期刊上。撰寫學術論文，特別是用英文撰寫研究論文，需要具備良好的理論基礎與英語寫作能力。學生通過學術論文的寫作，培養專業素養，提高學習積極性以及科研興趣。鼓勵學生申請專利。對一些實驗裝置的改進，可以鼓勵他們申請實用新型專利。對于實驗方法的改進，可以申請發明專利。通過這一訓練，使學生對知識產權和制藥工業生產現狀有更加深刻的認識。

3 結論

將科研模式的逆合成分析方法引進藥物化學實驗教學，有利于培養學生發散思維和創新能力。通過基于科研創新模式的藥物化學實驗教學改革，鞏固學生理論基礎，提高實驗技能，提升科研素質和科技創新能力，為大學生創新項目和畢業實習打好理論與實踐基礎，為培養新時期的創新型藥學人才提供有力保障。