三維適形放療同步應用鉑金屬和紫杉醇對食管癌的臨床療效

周江云 尤圣勇 彭康明

食管癌的發病率在我國居惡性腫瘤發病率和病死率的第二位，僅次于胃癌，確診時80%已為中晚期，失去了根治切除的機會［1］，單純放療或化療療效不佳，目前臨床常以放化療同期治療，但不良反應發生率較高。三維適形放療(3D-CRT)近年被廣泛應用于食管癌的治療中，提高有效率同時減輕了不良反應［2］，應用三維適形放療和化療聯合治療方式為食管癌的綜合治療開辟了新的途徑［3，4］，另外，一些新藥如紫杉醇(paclitaxel，PTX)、奈達鉑(nedaplatin，NDP)等在臨床的推廣，為食管癌的治療提供了更多藥物及方案的選擇。我科應用3D-CRT和化療聯合方式治療中晚期食管癌92例，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本組患者均為本院腫瘤科2006年9月～2009年2月不能手術的食管癌患者，共92例，其中男性54例，女性38例;年齡48～79歲(平均年齡62歲)，卡氏評分(KPS)≥70分，預計生存期＞3個月，血常規、肝功能、腎功能、心電圖檢查等均無放、化療禁忌癥。CT、腹部B超、ECT等檢查無遠處轉移，CT及X線檢查具有可測量的客觀病灶。將患者隨機分為奈達鉑和紫杉醇同步放療組(TN/3D-CRT，A組)、奈達鉑同步放療組(NDP/3D-CRT，B組)和順鉑同步放療組(DDP/3D-CRT，C組)。3組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)，見表1。

表1 各組臨床資料比較(例)

1.2 治療方法

1.2.1 放療 3組均采用加速器6MV的X線三維適形放療，參照食管吞鋇造影、胸部CT、食管鏡檢查勾畫食管腫瘤靶區(GTV)及危及器官(OAR)，包括脊髓、兩側肺等。臨床靶區(CTV)縱軸:GTV的近端和遠端各外放4.0 cm;橫軸:GTV外放 1.8 cm，淋巴結包括臨近1～2個淋巴結引流區，計劃靶區(PTV)在CTV外放6 mm，并根據劑量體積直方圖(DVH)設計出優化的治療方案。90%的等劑量線包括PTV并以該等劑量線作為處方劑量，PTV內部劑量差異在±5%以內，脊髓受照量在50%的等劑量線以下，肺受照V20＜30%。常規分割(2 Gy/次，5次/周)，照射總劑量為60 ～70 Gy。

1.2.2 化療 放療開始即給予化療，化療前常規給予地塞米松、西米替丁、格拉司瓊等。每周復查血常規和肝腎功能，對白細胞數低于正常者，每周查2～3次，對白細胞、血小板水平下降者，給予升白細胞及升血小板藥物治療。A組:每3周 PTX 135 mg/m2，靜滴3 h，d1;NDP 25 mg/m2，靜滴 3 h，d1～3;至放療結束。B組:每3 周應用 NDP 30 mg/m2，靜滴 3 h，d1 ～3，至放療結束。C組:每3周應用DDP 30 mg/m2，靜滴3 h，d1～3;至放療結束。治療前均行食管吞鋇造影、食管鏡及胸部增強CT檢查，治療結束即放療完成，復查食管吞鋇檢查并記錄原發腫瘤消退情況。治療前后均檢查肝腎功能及血象，并記錄胃腸道反應、骨髓抑制等不良反應及放射反應。

1.3 評價標準

食管病灶近期療效按照RECIST實體瘤療效評價標準［5］，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)，有效為CR+PR。不良反應評價:參照RTOG放射毒性標準［6］評估放射性食管炎反應;血液學等不良反應按照美國國立腫瘤研究所(NCI-CTC)抗癌藥急性和亞急性毒性表現和分級標準進行評價;分為0 ～ Ⅳ級［7］。

1.4 隨訪情況

隨訪時間12～36個月，B組2例失訪，C組1例失訪，隨訪率97%。

1.5 統計學方法

采用SPSS13.0統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，采用Kaplan-Meier法計算生存率。

2 結果

2.1 近期療效

本組病例均按計劃完成治療，無因不良反應停止化療或中斷放療者。治療后總有效率為79.3%，三組間差異有顯著性意義(P＜0.05)，見表2。

表2 3組近期療效比較(例)

2.2 遠期療效

3組1、2、3年生存率:A組(隨訪32例)分別為90.6%、68.8%、43.8%;B 組(隨訪 29 例)分別為89.7%、62.1%、27.6%;C 組(隨訪 28 例)分別為89.3%、53.6%、17.8%。3 組1 年生存率比較差異無統計學意義(P＞0.05)，2年生存率比較差異均有顯著性意義(P＜0.05)，3年生存率C組與A、B組比較有顯著性差異，A組與B組間無顯著性差異。

2.3 不良反應

本組患者均完成治療，未出現Ⅳ級白細胞減少、Ⅲ級以上血小板和血紅蛋白減少及Ⅲ級以上放射性食管炎和惡心嘔吐。由表3可見，A組Ⅱ～Ⅲ級白細胞下降18例(56.3%)，B 組 10例(32.3%)，C 組 8例(27.6%)，A 組發生率明顯高于 B、C 組(P ＜0.05)，B、C組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。Ⅱ級血小板和血紅蛋白水平下降發生率、Ⅱ～Ⅲ級放射性食管炎發生率3組間比較均無統計學意義。惡心嘔吐發生率 A組(53.1%)略高于 B組(35.5%)和 C組(44.8%)(P ＜0.05)。

表33 組治療后不良反應情況(例，%)

3 討論

放療有較好地直接抗腫瘤效應，但是放療是局部治療，不能減少新的轉移瘤的出現，化療可殺死射野以外的腫瘤細胞，彌補放射治療的不足，并且可以縮小腫瘤體積，減少腫瘤組織營養和氧的供應，對放療有增敏作用等，目前研究認為同期放化療的近期療效較好，但不良反應發生率較高，尤其是放射性食管炎的發生率顯著增高［8］。另外，研究顯示，提高放射劑量對提高生存率并無明顯優勢，主要原因是急性不良反應發生率明顯提高［9］。因此探索合適的放療方式以及選擇毒性更低更有效的化療藥物成為臨床研究的熱點。

3D-CRT技術是應用CT模擬定位，與常規模擬機食管造影定位比較，能更清楚、準確地顯示腫瘤局部浸潤和淋巴結轉移情況、食管的自然走形以及所需要保護的器官范圍，提高了靶區勾畫準確性，最大限度地使正常組織避免不必要的照射，進而提高食管癌放射治療的療效，減輕正常組織不良反應［10］。

PTX是目前在食管癌中應用最廣泛的新藥［11］，抗癌機理主要是通過促進微管蛋白組裝成微管及阻止其解聚，從而使細胞的微管失去正常的功能，抑制腫瘤細胞有絲分裂，抑制紡錘體和紡錘絲的形成，最終導致腫瘤細胞凋亡。由于可使癌細胞阻滯于放射敏感性最高的G2/M期，故還有局部增敏作用［12］。NDP是第二代鉑類化合物，溶出度大約是DDP的10倍，無需水化，其抗癌機制與DDP相同，主要與核苷生成核苷-鉑結合物，與DNA結合破壞DNA結構和功能，抑制DNA復制。Inaba等［13］認為，NDP治療食管癌比DDP更有效，而且胃腸道毒性更低。PTX與NDP或DDP無交叉耐藥性，聯合應用可以明顯提高療效［14］。

我們比較TN/3D-CRT方案、NDP/3D-CRT方案和DDP/3D-CRT方案的療效，結果顯示TN/3D-CRT方案能有效提高近期療效和遠期療效，但是不良反應也較重。NDP/3D-CRT相對DDP/3D-CRT方案，近期療效和2年生存率有所提高，胃腸道反應也輕，但骨髓抑制反應稍重。綜上所述，TN/3D-CRT方案對中晚期食管癌療效較好，不良反應可耐受，是治療中晚期食管癌患者較好的方案，考慮患者的生存質量，是否可采用PTX脂質體來減輕不良反應還有待進一步臨床驗證。

［1］肖正紅，張 敏，王春燕，等.放療同步應用吉西他濱治療中晚期食管癌的臨床觀察〔J〕.實用癌癥雜志，2011，26(5):511.

［2］Leichman L，Thomas CR.Squamous cell cancer of the esophagus:the forgotten one〔J〕.Gastrointest Cancer Res，2011，4(1):22.

［3］Frechette E，Buck D，Kaplan BJ，et al.Esophageal cancer:outcomes of surgery，neoadjuvant chemotherapy，and threedimension conformal radiotherapy〔J〕.J Surg Oncol，2004，87(1):68.

［4］陳 劍，張鼎儒，郭宇飛，等.食管癌放療后復發三維適形放療的臨床觀察〔J〕.實用癌癥雜志，2010，25(5):500.

［5］Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors〔J〕.Journal of the National Cnacer Institute，2000，92(3):205.

［6］James D，Johnn-Stetz BZ，Pajak TF.Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group(RTOG)and Eoropean Organization for Research and TreatmentofCancer(EORTC)〔J〕.Int Radiat Oncol Biol Phys，1995，31:1341.

［7］孫 燕，周際昌.臨床腫瘤內科手冊〔M〕.第4版.北京:人民衛生出版社，2003:2.

［8］Chen J，Zhu J，Pan J.Postoperative radiotherapy improved sur-vival of poor prognostic squamous cell carcinoma esophagus〔J〕.The Annals of Thoracic Surgery，2010，90(2):435.

［9］Minsky BD，Pajak TF，Ginsberg RJ，et al.INT 0123(Radiation Therapy Oncology Group 94-05)phaseⅢtrail of combined-modality therapy for esophageal cancer:high-dose versus standard-dose radiation therapy〔J〕.J Clin Oncol，2002，20:1167.

［10］Werner-Wasik M，Yorke E，Deasy J，et al.Radiation dosevolume effects in the esophagus〔J〕.International Journal of Radiation Oncology Biology Physics，2010，76(3 Suppl):S86.

［11］Zhong HJ，Wang JF，Ying JE.Progress of chemotherapy application in comprehensive therapy for esophageal carcinoma〔J〕.Oncology Section Foreign Medical Sciences，2007，34(5):368.

［12］Hanauske AR，Degen D，Hilsenbeck SG，et al.Effects of tanotere and tanolon in vitro colony formation of freshly enplanted human tumour cells〔J〕.Anticancer Drugs，1992，3(2):121.

［13］Inaba H，Tsuda T，Miyazaki A，et al.Clinical study of the combina-tion of small amount ofnedaplatin(CDGP)/5-Fu with radiation for the treatment of esophageal cancer〔J〕.Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi，2002，99(10):1191.

［14］Gong Y，Ren L，Zhou L，et al.PhaseⅡevaluation of nedaplatin and paclitaxel in patients with metastatic esophageal carcinoma〔J〕.Cancer Chemother Pharmacol，2009，64(2):327.