運動干預阿爾茨海默病機制的研究進展

董培海，李思琦，朱 磊

（曲阜師范大學 體育科學學院，山東 濟寧 273100）

據報道，美國在2000年至2018年之間，中風、艾滋病和心臟病所致死亡人數降低，而阿爾茨海默氏癥（Alzheimer's disease，AD）的死亡人數增加了146.2%。在美國，65歲以上人群的AD患病率約為10%，85歲以上人群的AD患病率約為32%，95歲以上人群的AD患病率約為50%。2019年，超過1 600萬家庭成員和護理人員為癡呆癥患者提供了約186億h的護理。這項護理的價值將近2 440億美元。到2020年，針對65歲及以上癡呆癥患者的醫療保健、長期護理和臨終關懷服務總付款估計將達到3 050億美元［1］。隨著中國老齡化程度增加，國內研究人員推測［2］，到2050年，中國老年人口規模將達到4.51億，老年癡呆人口1 974萬人。

運動有助于改善認知，預防AD［3-5］。全球有三分之一的成年人未達到國際體力活動的標準［3，6］，據估計，全球13%的AD病例病前會缺乏運動，在美國和歐洲分別高達21%和31%［6］。研究指出，體育鍛煉可提高認知能力［7］，有助于預防AD，并在一定程度上起到治療效果［3］。薈萃分析報告指出運動對認知功能和日常生活能力都有一定改善［7］。AD患者接受運動治療后顯示出其認知功能、日常生活活動、精神狀態和身體功能都有改善［8］。雖發現運動對AD有改善作用，但其潛在機制仍不確定。遺傳和環境因素，以及基因突變都會造成AD［9］。鑒于AD的多因素性，本研究旨在闡明體育鍛煉通過影響不同分子之間的復雜相互作用，來改善AD。

1 阿爾茨海默病及致病機理概述

阿爾茨海默病是最常見的癡呆類型，約占所有老年癡呆病例的60%～70%［10］，并已成為繼心腦血管疾病和腫瘤后第3大危及人類生命的疾病。AD癥狀在臨床上可以分為3個階段，即輕度AD、中度AD和重度AD［11］。在輕度AD時，健忘、迷路、交流障礙和情緒易波動，易被忽視。中度AD時，更加健忘，時間概念與方向感丟失，洗護、進食需要人幫助才能順利完成，行為異常，會出現徘徊、反復提問、喊叫、睡眠紊亂、幻覺等。重度AD時，病人行動和日常幾乎要完全依賴他人。造成該癥狀的機制較多，隨年齡增加機體的衰老和遺傳是主要原因。

1.1 衰老是AD發病的風險因素

在美國，65歲以上人群的AD患病率約為10%，85歲以上人群的AD患病率約為32%，95歲以上人群的AD患病率約為50%［1］。在AD大腦中，神經元也表現出老化特征，如基因組分子完整性的失穩，端粒長度減少，表觀遺傳學特征改變和線粒體功能障礙［12］。主要機制是衰老和遺傳同時還會伴隨Aβ產生和清除機制之間動態平衡的丟失以及蛋白質錯誤折疊，聚集和隨之而來的Aβ斑塊在細胞外積聚［13］。在早發性AD（EOAD，發病年齡小于65歲）中，這種失衡主要是由于淀粉樣蛋白生成途徑的遺傳驅動失調導致Aβ的過量生產所致［14］。在遲發性AD（LOAD，發病年齡為65歲或65歲以上）中，大腦Aβ生成過多，清除不足帶來的總體損害［15］。

1.2 遺傳是AD發病的關鍵因素

1）EOAD占所有AD病例的5%至6%，表示出明顯的遺傳性［16］。尤其是3個EOAD基因：淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）、早老1和2（PSEN1和PSEN2）。PSEN1和PSEN2為常染色體顯性性狀，表現出高突變性［17-19］。目前，已經在APP，PSEN1和PSEN2基因之間記錄了300多個常染色體顯性突變［20］。但研究到目前為止，仍無法解釋大多數非家族性或散發EOAD形式患者的基因［16，21］。

2）LOAD形式是多基因調控影響，一些方法促進了對與AD病因有關的疾病發病機理的研究，通過大規模基因組學研究，包括全基因組關聯研究（GWAS），GWAS的薈萃分析和下一代測序分析（NGS），發現載脂蛋白E（APOE；染色體19q13.2位點）就屬于LOAD的關鍵遺傳風險基因［22］。Aβ相關通路受APOE亞型差異調節。盡管遺傳因素在AD的發展中起著主要作用［1］，但仍有一些表觀遺傳修飾（例如DNA甲基化，組蛋白修飾等）會是其病因［23］。

2 運動通過多種分子途徑對阿爾茨海默病的影響

AD致病機制是多因素的，為此進行了全面的文獻收集，最終確定了以下分子途徑：1）免疫系統；2）神經血管單元；3）神經元凋亡；4）神經元信息傳遞。多項研究發現運動可以對AD有一定程度改善，而運動對AD改善的具體途徑仍不明了，現歸納分析出運動通過多種分子途徑對AD的改善。

2.1 運動通過免疫系統對AD的影響

2.1.1 免疫系統與AD的關系

與AD相關密切的免疫細胞為膠質細胞，膠質細胞包括2種亞型，即星形膠質細胞和小膠質細胞。星形膠質細胞是一種多功能細胞，主要在神經傳遞、突觸代謝與強度中起作用，星形膠質細胞通過調節突觸進而對AD進行調控［24］。小膠質細胞在中樞神經損傷時起到神經保護作用，占全部腦細胞的12%左右［25］，小膠質細胞除了具有免疫細胞功能外，還可以通過誘導吞噬作用清除并提供營養來維持神經元的穩態和中樞神經系統可塑性，從而保護大腦。而且，它們在神經炎性過程中具有重要作用［26］。小膠質細胞激活在AD的早期對清除細胞外Aβ斑塊至關重要［24］。這種激活表現出高度的異質性，可以分為兩種激活表型M1和M2。基于激活的特定表型，小神經膠質細胞可表現出細胞毒性或神經保護作用［17-18］：1）M1為促炎表型，通過釋放促炎細胞因子（如白介素-1β（IL-1β），IL-6，IL-12）誘導炎癥反應因子α（TNF-α）生成［17-18］；2）M2為抗炎表型，其特征在于產生抗炎細胞因子IL-4，IL-10和IL-13［18］。AD的共同病理特征是由Aβ斑塊和一氧化氮在內的神經毒性分子激活小膠質細胞，進而會增加促炎介質的表達（例如，IL-6，IL-1β）［27-28］。當大量產生時，這些細胞毒性分子會損傷神經元［28］。受傷的神經元釋放出與損傷相關的因子，被小膠質細胞識別，從而再次觸發了它們被激活。這創造了一個自我延續的循環，加劇了神經退行性變，并誘發了慢性神經炎癥狀態，從而加劇了疾病的發展［27］。除小膠質細胞外，星形膠質細胞也被損傷或Aβ激活，分泌促炎性細胞因子（例如IL-1，IL-6或TNFα）。已報道在AD患者大腦中，反應性星形膠質細胞在Aβ斑塊周圍大量積聚［26］。

2.1.2 運動通過免疫系統對AD的干預

關于運動對免疫系統的影響已有大量證據［29］。例如，長時間的高強度運動可能會降低免疫系統，而中等強度的常規運動則具有有益的作用［30］。急性運動可以誘發氧化應激，并促進炎癥［19］。而經常運動可以減弱炎癥反應，并可能上調內源性抗炎反應［19］。事實上，運動已被證明可以通過減少炎性細胞因子的表達來抑制小膠質細胞活化和改善AD的發病［27，31］。在AD的大鼠模型中，定期運動促進了小膠質細胞從M1到M2的極化并改善了認知功能［21］。鍛煉還增強在組織的神經營養因子，例如腦源性神經營養因子（BDNF）的水平［27，30］，它主要是由腦的小膠質細胞和星形膠質細胞產生［31］。已知BDNF可以降低細胞因子（如TNF-α）的水平，從而通過減少神經炎癥來減輕AD癥狀［27］。一些研究表明，體育鍛煉還會減少AD中Aβ斑塊的積累和tau蛋白過度磷酸化的水平［32］。

2.2 運動通過神經血管單元對AD的影響

2.2.1 神經血管單元與AD的關系

神經血管單元維持大腦內穩態，主要涉及神經元，神經膠質細胞，內皮細胞和平滑肌細胞之間的協同。神經血管單元通過維持腦血流量（CBF）和調控跨越血-腦屏障（BBB）的分子運輸，監測腦內部環境。BBB是一種特殊結構，可將中樞神經系統與周圍組織分開，并用于保護和調節大腦內部環境。BBB限制周炎癥介質（例如，抗體或細胞因子）的表達，可以減弱神經傳遞［33］。在AD大腦中，神經炎癥反應會導致血腦屏障（BBB）通透性增加。同樣，Aβ斑塊在腦血管中的沉積可以增強BBB的通透性，從而導致腦部周圍炎癥介質的釋放，從而增加氧化應激。這增強了AD發病機理的自我延續的周期［33-34］。

神經元損傷，神經退行性病變或神經炎癥通常會誘發BBB神經血管單元的破壞。BBB完整性的喪失會促進細胞因子和免疫細胞進入中樞神經系統，進而激活神經膠質細胞并引起繼發性炎癥，從而加劇BBB損害并導致其分解。BBB分解亦可促進神經毒性物質的積累，BBB轉運失調，炎癥，免疫反應導致自身抗體的產生，紅細胞外滲以及具有神經毒性的游離鐵（Fe2+）的釋放，可產生活性氧（ROS）和氧化應激［33-34］。神經炎致使內皮細胞損傷，增加血腦屏障通透性［33］。通過磁共振成像評估，AD的CBF降低，已報道在大多數大腦區域，包括顳葉，額葉和頂葉［20］。此外，Aβ增加與顳葉CBF的減少有關［35］。帕夏（Pasha）等人觀察到，輕度認知障礙患者的頸動脈僵硬，局部腦動脈僵硬有可能破壞CBF調節，與腦Aβ的增加相關［36］。與此相似，大腦血管病變，這是由Aβ在腦脈管系統中的沉積引起的，與平滑肌細胞，周細胞和內皮細胞的變性相關，觸發BBB破裂［34］。

2.2.2 運動通過神經血管單元對AD的干預

規律的運動會減少與內皮細胞功能受損相關聯的一些危險因素，改善血管內皮功能［37］。由中等強度的急性體育鍛煉引起的內皮功能的改善是由血管壁內皮中血流施加的摩擦力（即剪切應力）所致。內皮剪切應力刺激產生的血管擴張的物質，如一氧化氮［37-38］和增加內皮型一氧化氮合酶的表達與激活［37］，從而促進血管單元重建［3-4］。由一氧化氮介導的部分，也使內皮細胞豐富，刺激血管生成，促進血管修復和抑制動脈粥樣硬化［38］。

有氧運動訓練可改善久坐的男性的局部CBF［9］。同樣，在有臨床前AD的久坐的成年人中，有氧訓練6個月可以改善其CBF［39］，一年的有氧運動可以促進輕度認知障礙（MCI）患者的CBF升高［35］。相比之下，在經過16周的有氧訓練后，輕度至中度AD患者未見效果［40］。有氧運動改善CBF可能是運動使血管內皮生長因子（VEGF）上調，VEGF控制血管生成［38，41］，并且運動有利于維持血流，使氧氣和營養物質到達大腦，以供給維持腦血管完整性［42］。有氧運動可以通過刺激過氧化物酶體增殖物激活的受體γ來改善內皮功能，后者可以增強脂肪組織中脂肪酸的存儲量，從而降低其在血流中的水平［43］。有氧運動還可以誘導乳酸的產生，從而通過增強大腦中VEGF的水平，從而促進腦血管生成［43］。

2.3 運動通過神經元凋亡對AD的影響

2.3.1 神經元凋亡與AD的關系

神經元凋亡是AD發病的關鍵原因［44］，神經元凋亡可分為細胞內和細胞外2個途徑。Aβ斑塊與神經元表面細胞受體相互作用，會刺激ROS的產生，并且會控制半胱氨酸蛋白酶和p53、BCL2等促凋亡基因的表達，影響線粒體膜通透性，觸發細胞內在的凋亡途徑。Aβ還可以通過其促炎作用刺激外在凋亡途徑，即Aβ刺激星形膠質細胞和小膠質細胞以觸發促炎性因子的釋放，如TNF-α［44］。此外，γ-分泌酶與α-分泌酶會生成無毒性的Aβ片段；而β位淀粉樣蛋白前體蛋白裂解酶（β-分泌酶）與α-分泌酶一起會使淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）異常裂解，會釋放有毒性的、含有可溶性氨基末端NAPP片段的Aβ片段，N-APP依次與DR6受體結合，剝奪包括神經生長因子和腦源性神經營養因子在內的生長因子，激活神經元細胞體和軸突中執行凋亡的半胱氨酸蛋白酶，半胱氨酸蛋白酶會增加線粒體通透性，致使細胞色素c釋放，進一步促進神經元凋亡［44］。

2.3.2 運動通過神經元凋亡對AD的干預

運動調節細胞因子、生長因子濃度來調控神經元生成與凋亡，運動還可動員諸如碳水化合物和游離脂肪酸等底物的代謝來影響能量平衡［45］。如前所述，體育鍛煉可降低激活小膠質細胞過程中釋放的TNF-α等細胞因子的水平［27，45］。此外，運動可減少AD標志物Aβ斑塊的積累［5，32］。多項研究表明，運動可提升的腦源性神經營養因子和血管內皮生長因子水平，進而促進神經存活和發生［5，42］。有氧運動會增加端粒結合蛋白的表達，降低凋亡調節因子的含量，從而防止細胞衰老［46］。

2.4 運動通過神經元信息傳遞對AD的影響

2.4.1 神經元信息傳遞與AD的關系

突觸中蛋白穩態失衡，導致突觸功能異常，這與許多神經系統疾病有關，如AD［47］。腦源性神經營養因子（BDNF）含量低時，神經元營養支撐可能不足，甚至喪失，進而影響神經元存活率和突觸可塑性［45］。突觸可塑性是是指神經細胞間的連接，即突觸，其連接強度可調節的特性。突觸功能障礙或者喪失，還與AD記憶喪失有直接關系［47-48］。在AD的動物模型中，突觸功能受損是淀粉樣蛋白斑塊增加和神經細胞死亡直接原因［45］。Aβ蛋白斑塊堆積也會降低鄰近神經元可塑性，還會導致突觸功能受損，進而使突觸功能完全丟失［47-48］。

大腦Aβ沉積和tau蛋白過度磷酸化是AD主要的病理生理標志，兩者受膽堿能神經元和皮質膽堿能神經支配［49］。幾乎在所有AD患者基底前腦（basal forebrain，BF）中都可檢測到神經元膽堿能丟失，BF膽堿能主要發送到海馬和大腦皮質用于信息傳遞［50］。在皮質中乙酰膽堿（ACh）膽堿乙酰轉移酶（ChAT）和乙酰膽堿酯酶（AChE）酶的活性顯著降低，甚至耗竭，提高這幾種酶活性，對改善AD有一定幫助［51］。AD中膽堿能系統形成了一個惡性循環，加重病情。AD病情加重與膽堿能耗竭有關，這加劇了Aβ和其他神經毒性物質的產生，進而增加了膽堿能軸突投射的缺陷，tau蛋白也因此過度磷酸化［49］。Aβ與受體結合，在突觸中的積累，導致神經遞質水平降低，并會阻礙了神經遞質的重新捕獲，并增加了tau蛋白的磷酸化。

2.4.2 運動通過神經元信息傳遞對AD的干預

體育鍛煉能調節許多與突觸可塑性有關的信號通路，但確切的機制尚不清楚。Garcia-Mesa及其同事將運動與AD小鼠模型中的突觸可塑性和認知功能聯系在一起［52］，研究使用體內電生理學記錄的方法，記錄接受6個月輪轉運動的AD小鼠內側前額葉皮層的突觸傳遞和可塑性，發現該運動能改善突觸長時程增強作用（LTP）。Liu及其同事［53］的研究結果相似，在APP/PS1轉基因小鼠模型中，跑步機鍛煉可以減少LTP的降低，并增強學習和記憶能力。令人意外的是，這種保護作用在17個月大的APP/PS1小鼠中仍然明顯，17月齡階段的小鼠腦內有大量Aβ斑塊沉積［54］，可見運動似乎可通過調節突觸長時程增強作用來改善AD。

從機理的角度來看，運動會促進海馬神經發生［3，5］和突觸可塑性改變［3］，增加突觸和神經元上受體的數量［42］。AD大鼠早期會表現出學習和短期記憶不足，并在海馬CA1區的LTP降低，研究發現，中度跑步機運動可以改善學習和記憶的不足以及LTP降低［55］。運動還可刺激機體產生神經營養因子，如BDNF。BDNF通過原肌凝蛋白激酶受體B以調節神經發生和突觸可塑性［41，45］，從而改善認知功能。其他神經營養蛋白的水平也會隨著運動而增加，例如神經生長因子［41］。體育鍛煉會影響相關的認知功能，增加神經遞質水平，如乙酰膽堿，去甲腎上腺素或血清素［45］。這種增加會進一步促進神經遞質和神經營養蛋白之間的合作，進一步加速神經發生，以改善認知［45］。

3 小結與展望

通過運動介導幾種參與AD的分子途徑發現，運動可影響膠質細胞以清除AD中過多的Aβ，并增強突觸可塑性，使信息傳遞得到加強。運動使血管單元正常，給予神經元充足營養，進而減少了神經元凋亡。可見運動是延緩AD發展的有效方式。但運動干預AD的機制過于復雜，猜測不同運動方式對AD改善會通過不同機制進行干預，有待進一步研究。且本研究未對運動介導氧化應激、代謝和基因方面展開討論，可深入探討運動的潛在機制。