運動干預糖尿病前期患者療效的Meta分析

何順萌，文新平，李海偉

（山西師范大學 體育學院，山西 臨汾 041000）

糖尿病前期（pre-diabetes，PD）是介于正常血糖穩(wěn)態(tài)和糖尿病（type two diabetes mellitus，T2DM）之間的中間狀態(tài)，是血糖變量高于正常水平但不在糖尿病范圍內的階段［1］，PD可能是“空腹血糖受損（impaired fasting glucose，IFG）”或“糖耐量受損（impaired glucose tolerance，IGT）”或兩者兼而有之［2］。調查顯示我國成年人PD患病率高達50.1%，且仍呈上升趨勢［3］。如果不采取任何干預措施，PD人群中會有25%～50%的人將在5年內患上T2DM，發(fā)病率比血糖正常者高20倍［4］。T2DM是目前威脅全球人類健康最嚴重的慢性疾病之一，為了應對T2DM，我國政府每年投入近250億美元進行糖尿病管理，占醫(yī)療總支出的13%［5-6］。

運動干預可有效降低TD人群的T2DM風險，是防止從糖代謝受損狀態(tài)向T2DM轉變的有效途徑，并被證明比藥物干預更有效［7］。干預療效與運動干預的持續(xù)時間、強度、周期、頻率、干預內容有關［8］。目前關于運動干預PD患者的Meta分析中，Jadhav等人［2］研究了運動干預對PD患者不同結局指標的影響，結果是可以有效改善口服葡萄糖耐量（Oral Glucose Tolerance，OGT），但對空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）和餐后兩小時血糖（two hours postprandial blood glucose，2hPG）沒有顯著性差異。在Hrubeniuk等［4］的Meta分析中，研究了運動干預對PD患者糖耐量的改善，同樣能有效改善OGT。在蘇中軍等人［9］的研究中，發(fā)現(xiàn)太極拳有助于延緩PD患者轉化為T2DM的進展，能夠改善患者的FBG和2hPG。上述研究證實，運動干預可以改善PD患者的OGT，但對PD患者的FBG和2hPG的改善效果不一致。并且在現(xiàn)有的研究報道中，很少有探索運動干預PD的中介變量的研究，如運動的持續(xù)時間、強度、周期、頻率、干預類型等方面，這些內容是制定PD患者運動處方的關鍵因素，缺失會導致現(xiàn)有的運動方案對PD患者的指導性不足。因此，本研究進一步探索運動干預是否能有效改善PD患者的各指標，運動干預的各個調節(jié)變量對PD患者結局指標的影響，從而為PD患者制定更高效的運動方案。

1 研究方法

1.1 文獻檢索

本研究檢索了pubmed、web of science、中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學等數(shù)據(jù)庫。檢索時間為至建庫起至2020年7月。中文檢索詞為“糖尿病前期”“糖調節(jié)受損”“糖耐量異常”“糖耐量減低”“糖耐量受損”“空腹血糖受損”“空腹血糖異常”“身體活動”“運動”“鍛煉”；英文檢索為“Prediabetic State”or “Prediabetic” or “Glucose Intolerance” or “impaired glucose tolerance” or “impaired fasting glucose” or “impaired glucose regulation” and “Physical Activity”or“Exercise” or “Sports”。上述檢索詞以主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索，同時手工檢索納入文獻的參考文獻。

1.2 文獻的納入與排除標準

1.2.1 文獻的納入標準

根據(jù)PICOS原則，本研究的文獻納入標準為：1）文獻研究的類型為運動干預糖尿病前期患者的隨機對照試驗（RCT）；2）受試者為18歲以上的糖尿病前期患者；3）實驗組中至少有一個組采取任何形式的身體活動為干預措施；4）對照組為非身體活動或保持之前的生活方式；5）試驗的結局指標為FBG、2hPG、糖化血紅蛋白（Glycated Haemoglobin，HbA1C）；6）文獻能夠提供實驗組和對照組完整的數(shù)據(jù)，包括樣本量、平均值和標準差等。

1.2.2 文獻的排除標準

1）實驗組僅進行藥理學或飲食干預；2）受試者在妊娠期或有T2DM；3）文獻類型為會議摘要、評論；4）數(shù)據(jù)不完整的文獻；5）非中英文文獻。

1.3 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

根據(jù)研究需要，由兩名檢索人員獨立完成全文文章的收錄評估和數(shù)據(jù)提取。兩名檢索人員分兩個階段獨立審查從數(shù)據(jù)庫檢索到的所有文章。第一階段如果兩位檢索人員都認為某篇文章是相關的，并且符合納入標準，就要對該文進行全面的審查，通過閱讀文章摘要，確定是否符合納入和排出標準。第二階段，閱讀每一篇文章的全文，已確定是否將研究納入分析，如果兩位檢索人員遇見分歧，則咨詢第三位人員判斷。所有文獻在篩選和討論后最終確定哪些文獻被納入該研究（圖1）。

圖1 文獻篩選納入流程圖

數(shù)據(jù)提取，將納入研究的數(shù)據(jù)提取到表格中，包括研究特征：作者和年份；參與者特征：參與者的年齡，樣本量；運動干預方案：干預類型，持續(xù)時間，強度，頻率和周期；結局指標：FBG，2hPG，HbA1C等。當一項研究由多組運動組成，每組運動被提取成單獨的干預措施。對缺少數(shù)據(jù)或者信息不明確的文章，通過文章中提供的聯(lián)系方式聯(lián)系文章的作者，如果作者不回復相關信息，則不納入該篇文獻。

1.4 文獻的質量評估

本研究采取Cochrane手冊進行質量評價，評價條目包括，隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源6個評價條目。評估偏倚風險的標準采用“是”低偏倚風險，“否”高偏倚風險，“不清楚”未提供足夠信息偏倚情況不清楚來描述。當存在爭議時，征求第3位研究人員的意見來確定。在統(tǒng)計過程中，對質量評估進行分類：5條及以上的為低度偏倚風險；3～4條的為中度偏倚風險；3條以下的為高度偏倚風險。

1.5 統(tǒng)計分析

本研究采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計學分析。本研究使用隨機效應模型來說明研究之間的異質性，通過計算I2來確定研究的異質性，當I2大于75%表示存在明顯的異質性，需進一步進行亞組分析尋找異質性的來源。結局指標采用SMD作為效應量指標，當SMD小于0.2為微小效應量，SMD在0.2～0.5之間為小效應量，在0.5～0.8為中效應量，SMD大于0.8為大效應量。本研究使用漏斗圖來評價文章的發(fā)表偏倚。通過逐篇排除文獻的方法進行敏感性分析，確定該薈萃分析的風險［10］。在所有的分析中p<0.05被認為是具有統(tǒng)計學意義的。根據(jù)運動干預的單次持續(xù)時間（<60min，≥60min），運動干 預頻率（3次/周，5次/周），運 動干 預 周期（12周，>12周），運動干預強度（大強度，中等強度），運動干預內容（有氧運動和抗阻運動）對異質性較大的進行亞組分析。有氧運動的中等強度被定義為40%～59%VO2R、40%～59%HRR、64%～76%HRmax；高強度是60%～84%VO2R、60%～84%HRR、77%～93%HRmax。抗阻運動的中等強度被定義為30%～60%1RM、高強度是80%1RM［11］。

2 研究結果

2.1 納入研究及基本特征

本研究納入11篇文獻，共1 113名被試者。有2項研究只包括男性，其余研究均包括男性和女性。11篇文獻的參與者9～129人之間，參與者的年齡在33～69歲之間。本研究的運動干預方案的干預類型有AT、RT、NW、HIIT等，單次的干預時間主要為60min，干預周期從3個月到24個月不等，干預的頻率主要為每周3次和每周5次，干預強度為中或大強度。結局指標主要包括FBG、HbA1C、2hPG（表1）。

表1 本研究納入文獻的基本特征

2.2 納入研究的質量評估

對納入文獻的方法學質量評價（圖2），納入的11篇文獻均在文中提及使用隨機方法，其中3個研究提及具體的分配隱藏方案。有1篇文獻提到對受試者和干預者實施盲法。有3篇文獻達到低度偏倚風險，質量較高，其中有一篇達到6分。剩下的都達到中度偏倚風險。圖3是方法學評估各項條目的占比統(tǒng)計圖。

圖2 納入研究方法學質量評估示意圖

圖3 納入研究產(chǎn)生偏倚風險的項目所占百分比的判斷

2.3 發(fā)表偏倚檢驗

當Meta分析納入的研究超過10個，就需要做漏斗圖來觀察文章的發(fā)表偏倚［23］。本研究納入的研究為12個，可以進行發(fā)表偏倚檢驗。從圖4可以看出，有1篇文獻與其他文獻有一定的距離偏差，表明存在一定的異質性。其余的文獻基本都左右對稱分布，表示該研究不存在明顯的發(fā)表偏倚。

圖4 發(fā)表偏倚漏斗圖

2.4 敏感性分析

本研究采用逐篇剔除文獻的方法來對納入的文獻進行敏感性分析，本研究在逐篇剔除文獻后，發(fā)現(xiàn)FBG、2hPG、HbA1C的效應量未發(fā)生較大的變化，差異具有統(tǒng)計學意義。說明本研究的敏感性低，Meta分析的結果較為穩(wěn)定。

2.5 Mate分析結果

2.5.1 FBG分析

有9篇文獻［12-16，18-19，21-22］中12個研究報道了運動干預對PD患者FBG改善的情況，運動干預能夠改善PD患者的FBG（表2）。對納入的研究進行異質性檢驗（I2=92%，p<0.000 01），采用隨機效應模型合并效應量。效應量前的“-”表示運動干預可以起到改善PD患者FBG的作用。圖5顯示，運動干預改善PD患者FBG的合并效應量為d=-0.65（p<0.000 01），95%的置信區(qū)間為（-0.78，-0.53）。表示運動干預改善PD患者的FBG達到中等效應量，其中雙尾檢驗的p<0.000 01，表示多組數(shù)據(jù)的合并效應量具有統(tǒng)計學意義。數(shù)據(jù)表示運動干預具有良好的改善PD患者的FBG的效果。

表2 運動干預糖尿病前期患者FBG整體效應結果

圖5 運動干預改善糖尿病前期患者FBG整體效應的森林圖

該Meta分析中多組數(shù)據(jù)間的異質性較高，可能存在多種調節(jié)變量因素影響總體效應量的可能。因此，進一步對調節(jié)變量進行亞組分析以探討異質性的來源。本研究對運動干預方案中的單次干預持續(xù)時間、干預頻率、干預周期、干預類型，干預強度5個要素分別設置亞組進行分析（表3）。

表3 運動方案中調節(jié)變量干預糖尿病前期患者FBG效應結果

1）運動干預時間。該調節(jié)變量兩個組別的效應量具有高的異質性（I2=94%），表明干預時間對運動干預和PD人群的FBG兩者的關系存在一定的影響。其中，單次干預時間大于等于60min對改善PD人群的FBG的效應量更大，d=-0.71（p<0.000 01），95%的置信區(qū)間（-0.91，-0.51），干預時間小于60min的效應量d=-0.68（p=0.76），不具顯著性。

2）運動干預強度。該調節(jié)變量兩個組的I2=93%，表示干預強度會影響運動干預改善PD患者的FBG。其中，中等強度的干預效應量d=-0.66（-0.81，-0.52）大于高強度運動組的效應量d=-0.55（-0.88，0.22），且p<0.000 01，數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計學意義。

3）運動干預頻率。納入研究的頻率為3次/周和5次/周，該調解變量兩個組的效應量具有高的異質性（I2=95%），干預的頻率會影響運動干預和PD患者的FBG的關系。干預頻率每周3次的效應量d=-0.73（-0.84，-0.63）大于干預頻率每周5次的效應量d=-0.29（-0.45，-0.14）。

4）運動干預周期。干預周期分為12周和大于12周兩組，兩組的效應量的異質性I2=92%，表示運動干預周期影響運動干預PD患者的FBG。干預周期大于12周的效應量d=-0.72，95%的置信區(qū)間為（-0.87，-0.57）。干預周期12周的效應量d=-0.5，95%的置信區(qū)間為（-0.72，-0.27）。

5）運動干預類型。干預類型分為AT和RT，各組效應量具有高度異質性（I2=91%），運動干預內容會影響運動干預改善PD患者的FBG。RT的效應量d=-0.63（-0.91，-0.34），大于AT的效應量d=-0.50（-0.67，-0.34）。

2.5.2 2hPG分析

有2篇文獻［12，14］中5個研究報道了運動干預改善PD患者2hPG的情況，對納入的研究進行異質性檢驗（I2=59%，p=0.04），I2>50%，采用隨機效應模型合并效應量。但各組數(shù)據(jù)的異質性較低。圖6顯示，運動干預PD患者的2hPG的合并效應量為d=-0.57（p=0.04），95%的置信區(qū)間為（-0.78，-0.35），效應量前的“-”表示運動干預可以起到改善PD患者2hPG的作用。雙尾檢驗p<0.000 01，多組數(shù)據(jù)的合并效應量具有統(tǒng)計學意義，表示運動干預能夠改善PD患者的2hPG（表4）。

表4 運動干預糖尿病前期患者2hPG整體效應結果

圖6 運動干預改善糖尿病前期患者2hPG整體效應的森林圖

2.5.3 HbA1C分析

在5篇文獻［12，14，17-18，20］中10個研究報道了運動干預改善PD患者HbA1C的情況，對納入的研究進行異質性檢驗（I2=89%，p<0.000 01），發(fā)現(xiàn)I2>50%，故采用隨機效應模型合并效應量（表5）。圖7顯示，運動干預改善PD患者的合并效應量d=-1.09（p<0.000 01），95%的置信區(qū)間為（-1.26，-0.93），合并效應量的“-”表示運動干預可以改善PD患者的HbA1C。d<0.8，表明運動干預改善PD患者的HbA1C達到明顯的效果。雙尾檢驗的p<0.000 01，表示多組數(shù)據(jù)的合并效應量具有統(tǒng)計學意義。運動干預能夠明顯改善PD患者的HbA1C，Meta分析中多組數(shù)據(jù)間的異質性較高，可能存在多種調節(jié)變量因素影響總體效應量的可能。因此，進一步對調節(jié)變量進行亞組分析以探討異質性的來源（表6）。

表5 運動干預糖尿病前期患者HbA1C整體效應結果

表6 運動方案中調節(jié)變量干預糖尿病前期患者HbA1C效應結果

圖7 運動干預改善糖尿病前期患者HbA1C整體效應的森林圖

1）運動干預時間。兩組效應量具有高度異質性（I2=87%），表示運動干預時間會影響運動干預和PD患者的HbA1C的關系。干預時間≤60min在改善PD患者的HbA1C產(chǎn)生了較大的效應量，d=-1.04，達到了大效應量。95%的置信區(qū)間為（-1.21，-0.86）。干預時間小于60min的研究效應量d=-0.48，95%的置信區(qū)間為（-0.77，-0.18）。p值都<0.05，具有顯著性。

2）運動干預強度。將運動強度分為中等強度和大強度，兩組的效應量具有高度異質性（I2=87%），運動強度會影響運動干預改善PD患者的HbA1C。大強度運動的效應量d=-1.54（-1.83，-1.26）大于中等強度的效應量d=-0.65（-0.82，-0.47），兩組的p<0.05，具有顯著性。

3）運動干預頻率。將研究頻率分為3次/周和5次/周，兩組效應量具有高度異質性（I2=87%），表示運動干預頻率會影響運動干預和PD患者的HbA1C的關系，每周3次的效應量較大為d=-1.21，達到大效應量，95%的置信區(qū)間為（-1.39，-1.03）。每周干預5次的效應量為d=-0.26，為小效應量，95%的置信區(qū)間為（-0.52，-0.00）。

4）運動干預周期。兩組效應量具有高度異質性（I2=87%），表示運動干預周期會影響運動干預和PD患者的HbA1C的關系。運動周期為12周的效應量d=-0.94（-1.14，-0.75）大于運動周期>12周的效應量d=-0.83（-1.06，-0.60），且兩組p<0.05，具有顯著性。

5）運動干預類型。根據(jù)納入文獻的實際情況，將研究的干預內容分為AT和RT。兩組的效應量具有高度異質性（I2=89%），表示運動干預內容會影響運動干預改善PD患者的HbA1C。RT組的效應量d=-1.31，達到大效應量，95%的置信區(qū)間為（-1.59，-1.03）；AT組的效應量d=-0.47，95%的置信區(qū)間為（-0.68，-0.26）。

3 討論

3.1 納入文獻的質量和總體效應量

本次Meta分析對納入的11篇文獻進行質量評價結果顯示，有3篇文獻達到低度偏倚風險，文獻的質量較高。其余的都處于中度偏倚風險，沒有高度偏倚風險的文獻。發(fā)表偏倚結果顯示，本研究所納入的文獻基本呈左右對稱分布，表示不存在發(fā)表偏倚。對本研究所納入的文獻進行敏感性發(fā)現(xiàn)敏感性較低，說明本Meta分析結果較為穩(wěn)定。數(shù)據(jù)顯示，運動干預能夠明顯的改善PD患者的FBG、2hPG、HbA1C。這與大多數(shù)研究的結果一致［13，24-25］，運動干預可以延緩糖尿病前期的發(fā)展。但還有一些研究顯示運動干預在降低PD患者的FBG和HbA1C時達不到統(tǒng)計學意義［26］，考慮可能是納入的文獻數(shù)量以及運動方式等在影響薈萃分析的結果。

3.2 運動干預方案調節(jié)變量對PD患者FBG的影響分析

在PD患者中，運動有利于改善FBG，其作用機制可能與降低ROCK2活性有關［18］。因運動干預PD患者的FBG的總體效應量的異質性較高（I2=92%），本研究引入調節(jié)變量對異質性進行探究。當變量X和變量Y的關系受到第3個變量M的影響，其中M變量就是調節(jié)變量［27］。

對干預時間檢驗發(fā)現(xiàn)，單次干預時間在60min及以上產(chǎn)生了更大的效應量，改善PD患者的FBG效果更好。這與身體活動指南中的建議非常相似，每周至少150～175min的身體活動可將糖耐量受損人群患P2DM的風險降低40%～70%［28］。對干預強度檢驗發(fā)現(xiàn)，采用中等強度進行干預能產(chǎn)生更大的效應量，對降低PD患者的FBG效果更好。這與別的研究一致，中等強度運動可能比高強度運動能更好地維持心臟代謝健康和預防糖尿病的發(fā)展［16］。對干預頻率檢驗發(fā)現(xiàn)，干預頻率為每周3次時效應量更大，即對降低PD患者的FBG效果更好。對干預周期檢驗，發(fā)現(xiàn)干預周期在12周以上的效應量更大，效果更好。對干預類型進行檢驗，采用抗阻運動比有氧運動的效應量更大，會產(chǎn)生更好的效果。這可能是因為有氧運動是通過增加胰島素的活動性促進肌肉對血糖的攝取，效率較慢，需要的時間更長［29］。而抗阻運動可以直接改善骨骼肌中葡萄糖的輸送、吸收和儲存，效率較高。這些改善的部分可能原因是骨骼肌胰島素抵抗的降低以及胰島素信號傳導和代謝靈活性的改善［30-32］。

3.3 運動干預方案調節(jié)變量對PD患者HbA1C的影響分析

運動干預降低PD患者的HbA1C具有重要意義，研究表明，HbA1C每降低0.1%，HbA1C≥5%的男性死亡率就會降低5%［33］，這具有重要的臨床意義。并且HbA1C降低還會減少患者重大心血管疾病的發(fā)生率，HbA1C降低1%，心血管疾病會降低15%～20%，微血管并發(fā)癥降低37%，這對公共衛(wèi)生具有重要意義［34-35］。運動干預PD患者的HbA1C的總體效應量的異質性I2=89%，故引入調節(jié)變量來探究異質性的來源。

對單次干預時間進行檢驗，發(fā)現(xiàn)單次干預時間在超過60min才能降低PD患者的HbA1C，運動干預時間在60min以內對PD患者的HbA1C沒有效果。對運動干預強度進行檢驗，大強度時的效應量比中等強度的大，對降低PD患者的HbA1C的效果更好。這可能與高強度運動會使患者產(chǎn)生更多的兒茶酚胺和去甲腎上腺素，還會加速脂肪氧化，血液中的乳酸會使氫離子和生長激素增多，這些都會改善患者的糖脂水平［36-38］。對運動干預頻率進行檢驗，發(fā)現(xiàn)每周干預3次比每周干預5次的效應量大，每周干預3次對降低PD患者的HbA1C效果更好。對運動干預周期進行檢驗，發(fā)現(xiàn)干預周期在12周以內時效應量更大，效果更好。Gilbertson等人的研究表明，只要干預2周，就可以降低PD成年人的HbA1C［39］。在運動干預類型方面，抗阻運動比有氧運動的效應量更大，對降低PD患者HbA1C效果更好。在一項關于抗阻運動和有氧運動對T2DM的HbA1C的隨機對照試驗中，認為有氧運動和抗阻運動相結合，可改善HbA1C水平［40-41］。本研究因為納入的文獻涉及抗阻運動和有氧運動相結合的較少，因此沒有對有氧和抗阻運動聯(lián)合進行亞組分析，在以后的研究中可以加入進行對比［42］。

3.4 研究不足與展望

本研究在進行亞組分析分組時，某些亞組分析納入的文獻較少，可能會影響研究結果，因此在以后的研究中可以納入更多的文獻分析。值得注意的是，以前的研究主要集中在運動干預影響T2DM的患者身上，缺乏研究PD患者的各種運動處方參數(shù)有效性的實驗。應該進一步開展隨機對照實驗，調查運動和各種處方參數(shù)對PD患者的影響。因此，未來的研究需要加入更多高質量的研究來直接評估不同運動處方改善PD患者的血糖指標。在調節(jié)變量方面，可以將時間、周期、頻率、強度進行更細致的劃分，增加更多的干預類型進行研究。同時，結局指標可以增加糖尿病發(fā)生率、運動依從性的檢驗，進一步豐富PD患者的運動處方［43］。

4 結論

1）運動干預具有顯著改善PD患者的FBG、2hPG、HbA1C的效果；2）在改善PD患者的FBG時，采用中等運動強度的抗阻運動，每次干預60min以上，每周干預3次，干預12周以上效果最好；3）在改善PD患者的HbA1C時，采用大強度的抗阻運動，每次干預60min以上，每周干預3次，干預12周的效果最好。