健脾生血片并琥珀酸亞鐵治療缺鐵性貧血患者的效果及對(duì)患者血清NO、BMP6水平的影響

柴麗 張艷超 賈自曉

(1 開(kāi)封市通許縣人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南 通許 475400； 2 開(kāi)封市中醫(yī)院檢驗(yàn)科)

缺鐵性貧血為臨床最常見(jiàn)貧血類型，若未及時(shí)予以科學(xué)、有效地干預(yù)，可誘發(fā)多種慢性并發(fā)癥，嚴(yán)重者甚至可誘發(fā)心力衰竭等危重癥，危及患者生命安全[1-3]。中醫(yī)認(rèn)為缺鐵性貧血其屬于“萎黃”、“虛勞”等范疇，為脾胃虛弱或氣血兩虛之證，治療需循序健脾和胃、益氣生血之原則[4-5]。琥珀酸亞鐵為缺血性貧血患者補(bǔ)鐵治療常用口服鐵劑，可補(bǔ)充體內(nèi)必需微量元素鐵的含量，改善缺鐵性貧血的癥狀[6]，但單獨(dú)應(yīng)用，臨床受益有限。健脾生血片為國(guó)家級(jí)新藥，其處方中以“四君子湯”、“參苓白術(shù)散”為基礎(chǔ)方劑，為治療缺鐵性貧血之良藥[7]。基于此，本研究采用健脾生血片并琥珀酸亞鐵治療缺鐵性貧血，分析其臨床療效及對(duì)患者紅細(xì)胞參數(shù)、血清中一氧化氮(NO)及骨形成蛋白6(BMP6)等的影響。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月—2019年6月我院153例缺血性貧血患者作為研究對(duì)象，應(yīng)用簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組方法，將符合標(biāo)準(zhǔn)患者按照1∶1分配，每位患者賦予1位隨機(jī)數(shù)，其中1～51號(hào)者為觀察組，52～102號(hào)者為對(duì)照A組，103～153號(hào)為對(duì)照B組。3組基線資料(年齡、性別、病程、貧血程度等)均衡具可比性(P>0.05)。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 病例入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) 患者均符合缺血性貧血相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，中醫(yī)辨證為脾胃虛弱或氣血兩虛證；因膳食中鐵含量不足、不恰當(dāng)飲食習(xí)慣及相關(guān)行為、鐵生物利用率低等原因所致；納入前3個(gè)月無(wú)琥珀酸亞鐵、健脾生血片使用史；患者或其家屬自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) 伴有急性感染、潰瘍性腸炎、胰腺炎、腸道炎癥、酒精中毒等不宜服用琥珀酸亞鐵情況者；過(guò)敏體質(zhì)，或?qū)Ρ狙芯克盟幬锝M成成分具有使用禁忌證者；伴有地中海貧血等非缺血性貧血者；伴有未經(jīng)治療的尿路感染者；合并糖尿病、高血壓、惡性腫瘤者；存在中醫(yī)學(xué)中“蟲(chóng)積”表現(xiàn)者。

1.3 方法

1.3.1治療方法 對(duì)照A組予以健脾生血片(武漢健民藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19991066)治療，每次3片，口服，每天3次；對(duì)照B組予以琥珀酸亞鐵(金陵藥業(yè)股份有限公司南京金陵制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930005)治療，每次2片，口服，每天3次；觀察組予以琥珀酸亞鐵并健脾生血片治療，用法用量同對(duì)照A、B組。3組均連續(xù)治療8周。

1.3.2檢測(cè)方法 分別于治療前1 d、療程結(jié)束后1 d于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集患者2管5 mL肘靜脈血，其中1管采用深圳邁瑞公司BC-5380型血細(xì)胞分析儀及其配套試劑檢測(cè)全血血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)以及紅細(xì)胞平均體積(MCV)；另一管以3 000 r/min離心15 min，取上清液置于-70 ℃環(huán)境下待檢，采用亞鐵嗪比色法測(cè)定血清鐵(SI)水平，采用上海光譜SP-723型分光光度計(jì)檢測(cè)血清鐵蛋白(SF)水平及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)，采用硝酸還原酶比色法測(cè)定血清NO水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清BMP6水平，試劑盒均購(gòu)自南京建成生物工程研究所。

1.4 觀察指標(biāo)

①主要指標(biāo)：治療前1 d、療程結(jié)束后1 d全血紅細(xì)胞參數(shù)、血清鐵代謝指標(biāo)、血清NO與BMP6水平。②次要指標(biāo)：臨床療效、中醫(yī)證候積分以及不良反應(yīng)發(fā)生率(包括上腹疼痛、惡心、便秘、口干多飲等)。參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》對(duì)治療前1 d、療程結(jié)束后1 d患者主要癥狀(心慌氣短、食欲減退、神疲懶言、眩暈、食后腹脹、體倦)進(jìn)行評(píng)分。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)，基本控制：紅細(xì)胞參數(shù)及鐵代謝指標(biāo)恢復(fù)正常，中醫(yī)證候積分減少>91%；顯效：貧血嚴(yán)重程度改善≥2級(jí)，中醫(yī)證候積分減少71%～91%；有效：貧血嚴(yán)重程度改善1級(jí)，中醫(yī)證候積分減少30%～70%；無(wú)效：貧血嚴(yán)重程度無(wú)明顯變化，中醫(yī)證候積分減少不足30%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

觀察組臨床總有效率高于對(duì)照A、B組(χ2=8.053，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組患者臨床療效比較[例(χ/%)]

2.2 3組患者中醫(yī)證候積分比較

治療前1 d，3組患者主要癥狀積分比較，差異無(wú)顯著性(P>0.05)。療程結(jié)束后1 d，3組患者主要癥狀積分較治療前下降(t=29.830～67.345，P<0.05)。與對(duì)照A、B組比較，觀察組患者神疲懶言、食后腹脹、眩暈、體倦、食欲減退癥狀積分降低更顯著，3組患者治療前后積分差值比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.796～29.872，P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.3 3組患者紅細(xì)胞參數(shù)比較

治療前1 d，3組患者全血RBC、Hb、MCV值比較，差異無(wú)顯著性(P>0.05)；療程結(jié)束后1 d，3組患者全血RBC、Hb及MCV值較治療前升高(t=7.843～18.425，P<0.05)。與對(duì)照A、B組比較，觀察組患者全血RBC、Hb、MCV值升高更顯著，3組患者治療前后差值比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=34.739～393.706，P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.4 3組患者鐵代謝指標(biāo)比較

治療前1 d，3組患者血清SF、SI水平及TSAT比較，差異無(wú)顯著性(P>0.05)；療程結(jié)束后1 d，3組患者血清SF、SI、TSAT水平較治療前升高(t=5.887～32.306，P<0.05)。與對(duì)照A、B組比較，觀察組患者血清SF、SI、TSAT水平升高更顯著，3組差值比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=278.237～550.888，P<0.05)。見(jiàn)表5。

2.5 3組患者血清NO、BMP6水平比較

治療前1 d，3組患者血清NO、BMP6水平相比，差異無(wú)顯著性(P>0.05)；療程結(jié)束后1 d，3組患者血清NO、BMP6水平較治療前明顯下降(t=14.386～29.745，P<0.05)，且與對(duì)照A組和對(duì)照B組比較，觀察組患者血清NO、BMP6水平下降更顯著，3組差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=38.009～120.872，P<0.05)。見(jiàn)表6。

2.6 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異均無(wú)顯著意義(P>0.05)。見(jiàn)表7。

3 討 論

鐵為人體必需微量元素，機(jī)體缺鐵時(shí)，血紅素合成下降，而血紅素是組成Hb的主要成分，可見(jiàn)體內(nèi)鐵缺乏可造成紅細(xì)胞中Hb減少，致使紅細(xì)胞體積縮小，削弱其攜氧能力，從而導(dǎo)致缺鐵性貧血[10]。琥珀酸亞鐵作為一種有機(jī)鐵鹽，口服后以Fe2+形式進(jìn)入血液循環(huán)，再經(jīng)氧化生成Fe3+，與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合合成SI，繼而被轉(zhuǎn)運(yùn)至貯鐵組織，從而糾正缺鐵性貧血[11-12]。研究表明，琥珀酸亞鐵較硫酸亞鐵治療缺血性貧血效果更佳，且安全性高，可作為該病優(yōu)先考慮的補(bǔ)鐵劑[13]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為缺鐵性貧血屬“萎黃”、“虛勞”等范疇，認(rèn)為脾為后天之本，氣血生化之源，脾失健運(yùn)，氣血生化乏源，四肢百骸、五臟六腑無(wú)以滋養(yǎng)，發(fā)為本病，治療應(yīng)以健脾和胃、益氣生血為原則。健脾生血片為中西醫(yī)結(jié)合的中藥復(fù)方制劑，其中包含中藥處方、硫酸亞鐵及維生素C。中藥處方中白術(shù)、黃芪、黨參為君藥，具有補(bǔ)脾益氣之功效；大棗可養(yǎng)血安神，山藥、茯苓可強(qiáng)化君藥補(bǔ)脾益氣之功效，三者同為臣藥；雞內(nèi)金具有健脾和胃之功效；麥冬養(yǎng)陰，以制黨參、白術(shù)、黃芪之溫；龜甲、牡蠣、龍骨可平肝潛陽(yáng)、鎮(zhèn)心安神；五味子具有益氣生津、補(bǔ)腎寧心之功效，全方共奏健脾和胃、益氣養(yǎng)血、鎮(zhèn)定安神之功效，緊扣缺鐵性貧血?dú)庋獌商摗⑵⑽柑撊踔C病機(jī)要點(diǎn)。并琥珀酸亞鐵可增加鐵來(lái)源、提高鐵生物利用度，強(qiáng)化鞏固中藥處方效果，提高臨床療效。何芳等[14]指出，健脾生血片用于治療妊娠合并缺鐵性貧血效果較為顯著，且不良反應(yīng)輕微。

缺鐵性貧血患者主要表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素血癥及外周血中出現(xiàn)RBC、Hb、MCV等表達(dá)異常，故檢測(cè)上述紅細(xì)胞參數(shù)變化，有助于評(píng)估療效。同時(shí)，缺鐵性貧血患者同時(shí)伴有不同程度鐵代謝異常，呈現(xiàn)為SF、SI、TSAT水平下降，其中SF為評(píng)估體內(nèi)鐵營(yíng)養(yǎng)及貯存狀態(tài)最敏感可靠的參數(shù)，SI可直接反映體內(nèi)運(yùn)輸過(guò)程中鐵水平，TSAT則可用于評(píng)價(jià)缺鐵性紅細(xì)胞的比例。本研究采用健脾生血片并琥珀酸亞鐵治療缺鐵性貧血，結(jié)果顯示，療程結(jié)束后，觀察組主要癥狀積分顯著低于對(duì)照A、B組，RBC、Hb、MCV、SF、SI、TSAT高于對(duì)照A、B組，臨床療效優(yōu)于對(duì)照A、B組，提示健脾生血片并琥珀酸亞鐵治療缺鐵性貧血，可有效緩解患者癥狀，改善紅細(xì)胞參數(shù)及鐵代謝指標(biāo)，進(jìn)一步提高治療效果。現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，健脾生血片中中藥成分可明顯提高Hb生成量，改善脾胃虛弱、氣血虧虛現(xiàn)象[15]，合并琥珀酸亞鐵應(yīng)用，可強(qiáng)化琥珀酸亞鐵補(bǔ)鐵效果，調(diào)節(jié)機(jī)體外周血紅細(xì)胞參數(shù)及全血中鐵含量，進(jìn)一步提高治療效果，改善患者缺血癥狀。

表3 3組患者中醫(yī)證候積分比較

表4 3組患者全血紅細(xì)胞參數(shù)比較

表5 3組患者血清鐵代謝指標(biāo)比較

表6 3組患者血清NO、BMP6水平比較

表7 3組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比[例(χ/%)]

研究表明，NO參與缺鐵性貧血發(fā)病過(guò)程，且對(duì)臨床診斷及預(yù)后評(píng)價(jià)具有重要意義[16]。缺鐵性貧血發(fā)病是因體內(nèi)儲(chǔ)存鐵含量不足，致使Hb合成受阻，造成小細(xì)胞低色素性貧血[17]。細(xì)胞中維持鐵代謝正常的因子主要是鐵調(diào)節(jié)蛋白，其結(jié)合鐵能力具有可逆性，與鐵結(jié)合后可形成Fe4-S4簇，而體內(nèi)鐵缺乏時(shí)可致使Fe4-S4簇受到破壞，影響血紅素的合成[18]。NO可以直接或間接結(jié)合Fe4-S4簇，當(dāng)體內(nèi)NO含量過(guò)多時(shí)，其可與鐵整合，致使細(xì)胞內(nèi)鐵大量丟失，同時(shí)還可集合體內(nèi)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，進(jìn)而影響鐵循環(huán)，抑制鐵吸收。由此可見(jiàn)，NO可通過(guò)影響鐵代謝，間接影響Hb合成。鄔秀娣等[19]研究結(jié)果顯示，BMP6水平異常是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者貧血的主要因素之一。另有研究證實(shí)，BMP6作為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族成員之一，可通過(guò)對(duì)鐵代謝關(guān)鍵因子鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)作用參與鐵代謝[20]。進(jìn)一步研究表明，缺鐵性貧血患者血清BMP6高表達(dá)，且與其Hb呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，參與該病發(fā)生、發(fā)展。本研究中療程結(jié)束后，觀察組血清NO、BMP6水平低于對(duì)照A、B組，充分說(shuō)明健脾生血片并琥珀酸亞鐵治療缺鐵性貧血，可通過(guò)增加血液循環(huán)中鐵及Hb含量，調(diào)節(jié)鐵代謝，降低血清NO、BMP6水平，且并不會(huì)增加缺鐵性貧血患者不良反應(yīng)發(fā)生率。但本研究的樣本量較小，后期還需要擴(kuò)大臨床樣本量，進(jìn)行下一步更深入研究探討。

綜上所述，健脾生血片并琥珀酸亞鐵治療缺鐵性貧血，可明顯減輕患者臨床癥狀，改善紅細(xì)胞參數(shù)及鐵代謝指標(biāo)，降低血清NO、BMP6水平，效果顯著，且安全性高，值得臨床推廣與應(yīng)用。