選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑在胃食管反流病治療中的應用現狀

韓士舉 林強 韓偉 孟憲博 王景杰

空軍軍醫大學唐都醫院消化內科（西安 710038）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是指胃、十二指腸內容物反流入食管引起的以燒心、反酸為典型癥狀的慢性疾病，還可引起胸痛、聲音嘶啞、咳嗽、咽部異物感等食管外癥狀，臨床上依內鏡下表現主要分為反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）和非腐蝕性反流性疾病（non-erosive reflux disease，NERD）兩種表型［1］。GERD 作為一種全世界范圍內廣泛流行的疾病，在東亞地區患病率約為2.5%～7.8%，我國患病率更是達到了5%～10%，且呈逐年增加趨勢，已成為嚴重困擾人民群眾的社會公共衛生問題［2］。目前GERD 治療以抑酸、促動力及黏膜保護劑等藥物治療為主，部分嚴重患者則需要內鏡下甚至外科手術治療［3-5］。由于GERD 癥狀易長期反復發作，嚴重影響患者身心健康和生活質量，給社會也帶來巨大的經濟和醫療負擔，其治療已成為目前臨床工作的難點和挑戰。近年來，隨著消化-心身-整體醫學臨床實踐不斷增強以及對“腸-腦互動”和“腸道微生態”研究的不斷深入，精神心理因素、腸道環境、黏膜炎癥以及神經體液調控紊亂在GERD發病中的關鍵作用日益受到關注［6-7］，特別是“腦腸軸”在GERD 發病機制中占據的地位越來越重，因此研究中樞神經調節藥物治療GERD 成為近些年來的熱點。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）作為此類藥物的代表在GERD 治療中也取得了不俗療效［8-9］，本文就心身因素在GERD 發病中的可能機制及SSRIs 在GERD 治療中的作用機制和具體應用加以分析總結。

1 心理精神因素促發GERD 的可能機制

GERD 發病機制復雜，主要與一過性食管下括約肌松弛、食管下括約肌及膈肌壓力降低、食管清除能力下降及食管高敏感等機制有關，致使胃、十二指腸液的胃酸、蛋白酶、膽鹽等內容物反流入食管引起食管黏膜充血、糜爛等損傷，進而表現出典型的GERD 癥狀［10］。但隨著醫學-社會-心理模式的不斷實踐，心理精神因素在GERD 發病及病情進展中的作用已逐漸引起人們的重視，相關研究也發現，GERD 患者的臨床特征與其日常生活中的壓力事件、高度的抑郁、焦慮狀態以及神經質的人格特征可能高度相關［11］。CHOI 等［12］研究發現GERD 患者較正常人有焦慮、抑郁傾向，且焦慮、抑郁評分與反流癥狀積分呈正相關，特別是NERD 患者出現焦慮、抑郁癥狀的比例更高，ZHANG 等［13］也證實高水平的焦慮和抑郁水平與NERD 患者的生活質量較差相關。心身因素可通過外周及中樞敏化引起食管高敏現象，使食管對胃反流物的感知能力增加，并影響胃腸道運動，促進反流癥狀的發生。其中食管高敏感在GERD 的發病中發揮著重要作用，而精神心理因素則可通過外周及中樞敏化來促進食管高敏感的發生。正常食管黏膜鱗狀上皮細胞間連接緊密，但在胃食管反流發生時，這些緊密連接結構會被破壞，導致發生細胞間隙擴張（dilated intercellular spaces，DIS）現象，致使食管黏膜通透性增加，胃酸、膽鹽等反流物質即可通過高通透性的食管黏膜直接刺激黏膜下迷走神經末梢，還可通過反復刺激引發末梢神經元表面三磷酸腺苷的P2X 受體、腺苷以及5-羥色胺（5-hydrxytryptamine，5-HT）等受體的易化引起食管高敏，使患者產生異常增強的痛感，有研究表明消極心身因素可促進食管DIS 現象的發生［14-15］，SHARMA等也曾證實焦慮水平的增加可增強GERD 患者胃酸刺激引起的食管痛覺過敏［16］；同時，中樞敏化也使GERD 患者高級神經中樞（如大腦邊緣系統皮層）功能易化，減弱中腦-脊髓下行疼痛抑制性調控作用并易化外周感覺神經，導致機體對食管反流物刺激的感知能力增加，在這種情況下，通過功能性磁共振成像研究可以發現酸對食管的刺激可使中樞扣帶皮層和島葉皮層對閾下非疼痛性刺激敏感，且其背側神經元活動在產生明顯消極情緒感受時明顯增加［11，15，17］。此外，心理精神因素還可通過腦-腸軸及自主神經功能來影響食管及胃腸道動力，其中焦慮可引起中部食管蠕動增加及食管下括約肌松弛，而抑郁則通過降低迷走神經功能引發食管下括約肌趨向于失遲緩，降低食管下括約肌壓力，促使反流癥狀的發生，抑郁還可使胃和十二指腸道運動呈現不協調性增強，如胃排空延遲、十二指腸Oddi 括約肌舒縮功能障礙及十二指腸局部運動紊亂等，促進GERD 發病及病情進展［18-19］。

2 SSRI 的種類及其治療GERD 的機制和具體應用

2.1 SSRI 的種類及其治療GERD 的機制5-羥色胺（5-hydrxytryptamine，5-HT）也稱血清素，廣泛分布于全身，是中樞神經系統和胃腸道重要的神經調節遞質，不僅與情緒調節和心理障礙如焦慮、抑郁和恐懼癥有關，也在胃腸功能調節中起到關鍵作用［20］，5-HT 對胃腸道的調控主要通過參與腦腸信息傳遞和維持胃腸道感知、分泌及運動功能發揮重要作用［21］。正是由于5-HT 具有調節精神心理及胃腸功能雙重作用，特別是能夠降低食管酸敏感性［22］，因此成為GERD，尤其是PPI 難治性GERD治療的潛在靶點，目前針對5-HT 作用藥物主要包括5-HT 受體激動劑及SSRI。

SSRIs 屬于經典抗精神病類藥物，主要包括氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、西酞普蘭等，通過抑制突觸前膜對5-HT 的再攝取來增加突觸間隙5-HT 濃度進而通過5-HT 受體發揮治療作用，通常用于治療輕度的抑郁癥、焦慮癥、強迫癥、偏頭痛和神經性疼痛等病癥［23］，在胃腸道也可發揮調節胃腸道感知、運動和分泌活動的功能。其應用于GERD 治療時，可改善患者焦慮、抑郁等精神狀態，減弱此類心神因素在GERD 病情進展的促進作用，還可降低食管化學和機械敏感性，減少對反流物刺激的感知能力，改善食管高敏感，減輕GERD 癥狀［24］，同時SSRI 還可通過增加5-HT 濃度提升食管下段括約肌壓力，抑制食管下括約肌遲緩，促進食管蠕動，增強其廓清能力，還能協調食管、胃及十二指腸的局部運動，促進胃排空，減少反流的發生［25］。此外，5-HT 還可增強口咽部及食管腺體分泌功能，進而一定程度地增強食管對刺激性反流物的中和和清除能力，減弱局部刺激和損傷［10，26］。

2.2 SSRI 在GERD 治療中的具體應用VIAZIS等［27］在臨床上使用西酞普蘭（20 mg/d）及安慰劑分別治療39 例及36 例GERD 患者，持續6 個月后發現，西酞普蘭組癥狀完全緩解率顯著高于安慰劑組（61.5%vs.33.3%），證實西酞普蘭可以明顯改善食管的高敏感性及GERD 患者癥狀；隨后他們應用西酞普蘭和PPIs 聯合治療GERD 相關非心源性胸痛，結果表明PPIs 和西酞普蘭聯合治療可以完全緩解絕大多數患者癥狀［28］。MANOLAKIS 的研究團隊納入16 例健康受試者隨機分組后，分別給予西酞普蘭與安慰劑，發現西酞普蘭能顯著提高食管上括約肌靜息壓［29］。OSTOVANEH 等［30］曾使用氟西汀、奧美拉唑及安慰劑分別治療144 例PPI 治療無效的GERD 患者，6 周試驗周期內氟西汀治療組反流癥狀完全消失的平均天數為35.7 d，明顯優于奧美拉唑及安慰劑組（7.14 d 和7.14 d），證實氟西汀在改善PPI 治療失敗的GERD 患者癥狀優于單用奧美拉唑。高亞楠等［31］使用黛力新（10 mg，qd）及帕羅西汀（20 mg，qd）聯合奧美拉唑治療伴有焦慮或抑郁等精神癥狀的NERD 患者，在治療前及治療后的第1、2、4 周分別對患者進行GERD 問卷評分、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評分、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評分及匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評分來觀察3 組患者反流癥狀及焦慮、抑郁等改善情況，結果顯示黛力新及帕羅西汀均能明顯改善患者反流癥狀及焦慮、抑郁狀態，但黛力新長期應用效果弱于帕羅西汀；馬卉等［32］也曾證實鹽酸舍曲林聯合埃索美拉唑治療伴發抑郁的GERD 患者療效顯著，可有效緩解臨床癥狀，改善抑郁狀態。

3 總結和展望

GERD 易反復發作，心理精神因素在其中發揮著重要作用，但具體機制尚未充分闡明。對GERD患者在治療其反流、燒心等癥狀的基礎上，還應關注患者的精神心理因素，采取心身同治的綜合治療措施進行干預，其中SSRI 類藥物在其中可發揮良好的治療作用，此后聯合使用抑酸劑和（或）促動力藥進行整體治療，既能明顯改善患者軀體不適癥狀，又能消除焦慮抑郁等心身因素的不良影響，讓患者最大獲益。但長期應用時需注意SSRI引起的頭痛、口干、視力模糊、性欲減退等不良反應，還有研究發現應用SSRI 會增加上消化道出血的風險，特別是對于近期內服用非甾體類抗炎藥、抗血小板類藥物的患者［23，33］，因此治療過程中必須時刻關注個體化治療反應，調整用藥劑量，避免嚴重不良事件的發生。