沙庫巴曲纈沙坦鈉對于原發性高血壓療效及安全性研究進展

郭倩文，肖謙

（1.重慶醫科大學 全科醫學科，重慶 402460；2.重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶 400010）

0 引言

中國高血壓調查最新數據顯示，2012-2015年我國18歲及以上居民高血壓患病粗率為27.9%（標化率23.2%）患病率總體呈增高的趨勢[1]。我國國民對于高血壓疾病的知曉率、治療率、控制率總體而言還處在較低的水平。血壓的有效控制能夠在一定程度上有效預防腦卒中和其他心血管疾病。目前臨床上高血壓的用藥基本是2-3種聯用，但是控制率仍然較差，這不僅跟患者用藥意識差相關，而且和部分高血壓藥物敏感性低有關。沙庫巴曲纈沙坦鈉具有抗增殖、肥大的作用，其利尿、利鈉作用可減少高鹽飲食對血管和心臟帶來的危害，對于臨床上某些難治性高血壓可能有更優療效[2-3]。

1 沙庫巴曲纈沙坦鈉的作用機制

1.1 抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）。RAAS中發揮主要作用的肽類、腎素、血管緊張素Ⅱ及醛固酮，對于心臟、血管及腎臟結構和功能的調節產生了十分重要的影響。其活性如果過強，長期作用會導致心臟結構重構、心肌肥厚，最終導致心力衰竭。沙庫巴曲纈沙坦鈉不僅可抑制血管收縮、醛固酮分泌，增加尿鈉排泄。同時，還可以通過抑制AT1受體、鹽皮質激素受體、醛固酮介導的炎癥，減輕心臟、血管和腎臟的損傷。此外，該藥競爭性地抑制了血管緊張素Ⅱ與血管和其他組織的AT1受體結合，故其能改善慢性心力衰竭患者的癥狀、血流動力學和預后[4]。

1.2 減少利鈉肽的降解。腦啡肽酶最主要的生物學功能為對利鈉肽的降解作用，心房鈉尿肽（ANP）、腦鈉肽（BNP）主要存在于心房和心室，心衰患者心房、心室壓力增高時，ANP和BNP合成、分泌增多。腦啡肽酶抑制劑通過抑制腦啡肽酶的活性，減少對利鈉肽和緩激肽的降解，從而升高利鈉肽水平。利鈉肽能夠抑制RAAS活性，抑制醛固酮分泌，具有較強的促尿鈉排泄和血管擴張作用，降低血容量，還可以降低交感神經沖動，具有抗增殖和抗肥厚作用。高血壓和心力衰竭的發生可能由于利鈉肽系統失調，從而使高血壓和心力衰竭患者體內缺乏具有生物學活性的利鈉肽。因此，LCZ696對高血壓以及心力衰竭等心血管疾病的治療具有重要意義[5]。

2 沙庫巴曲纈沙坦鈉對高血壓的臨床研究

Huo等在一項針對亞洲輕中度高血壓患者的研究中[6]，納入輕中度高血壓患者共1438名，平均年齡57.7歲。分別予以沙庫巴曲纈沙坦鈉200 mg、400 mg或奧美沙坦20 mg治療8周。研究發現，使用沙庫巴曲纈沙坦降低平均坐位收縮壓（msBP）、脈壓優于奧美沙坦20 mg。此外，還評估了老年人（＞65歲）和單純收縮期高血壓（ISH）患者的msBP與基線相比的變化。結果表明，這些患者中觀察到msBP均顯著降低（差值分別為-2.33 mmHg、-3.52 mmHg，P＜0.01）每天使用200或400 mg的LCZ696治療比奧美沙坦20mg具有更好的降壓效果，安全且耐受性好。

Supasyndh等評估了 LCZ696在收縮期高血壓老年患者中的療效[8]，這項研究將588名老年患者隨機分為兩組，患者每日服用LCZ696 200 mg或奧美沙坦20 mg。在第10周，對于血壓仍大于140/90 mm Hg的患者，將劑量增加到400 mg的 LCZ696或40 mg的奧美沙坦。研究顯示，在第14周，沙庫巴曲纈沙坦鈉在降低平均坐位收縮壓（-22.53 mmHg vs.-16.75 mmHg）舒張壓（-7.92 mm Hg vs.-5.97 mmHg）和脈壓差（-14.65 mmHg vs.-10.90 mmHg）優于奧美沙坦。所有P＜0.001。在第4周（47.5%vs.41.2%）第10周（59.3%vs.44.7%）和第14周（58.6%vs.43.3%）所有P＜0.01，LCZ696組的血壓控制率顯著高于奧美沙坦組。隨著年齡的增長，大動脈的結構和功能改變導致動脈彈性的逐漸喪失，導致收縮壓升高，脈壓差（PP）隨年齡增加逐漸增大。PP可以用來評價動脈硬化程度，也是老年人患心血管疾病的強預測因子，該研究也間接證明LCZ696能更好的改善老年患者的動脈硬化程度，減少心血管事件的發生。

Wang等專門評估了該藥對鹽敏感性高血壓患者（SSH）的療效[7]，研究納入72名SSH患者，隨機分為兩組，每日攝入鈉150-200 mmoL，分別予以每日LCZ696 400 mg或纈沙坦320 mg治療4周。在第28天，LCZ696比纈沙坦能更有效的降低白天、夜間和24小時動態收縮壓（差值為-4.9、-4.7和-4.0）舒張壓（差值為-3.5 mmHg、-3.8 mmHg和-2.8 mmHg）和脈壓（差值為-2.8 mmHg、-2.2 mmHg和-2.2 mmHg），所有P＜0.01此外，LCZ696降低NT-proBNP水平（從34.1 pg/mL降至20.0 pg/mL）優于纈沙坦（從35.4 pg/mL降至25.4 pg/mL）P＜0.01。亞洲人群有更高的鹽攝入和鹽敏感性，亞洲高血壓患者患卒中的風險更高。對于高鹽攝入的患者，ACEI或ARB單一藥物療效較鈣離子通道阻滯劑和噻嗪類利尿劑降壓療效差。而LCZ696同時抑制腦啡肽酶和RAS，對于高鹽敏感和高鹽攝入的亞洲患者可能更適用。

3 沙庫巴曲纈沙坦鈉的安全性與耐受性

在上述研究中，兩個治療組的不良事件（AEs）發生率具有可比性。其中Supasyndh總結了兩個治療組中出現頻率≥2.0%的不良事件，LCZ696組AEs總發生率為47.6%，奧美沙坦組為38.7%[8]。常見的不良反應有鼻咽炎、高尿酸血癥、上呼吸道感染和頭暈。Wang的研究中，SSH患者對LCZ696和纈沙坦均具有良好的耐受性。最常見的不良反應為頭暈（n=9，12.5%）、血尿（n=5，6.9%）頭痛（n=5，6.9%）鼻咽炎（n=5，6.9%）咳嗽（n=4，5.6%）和低鉀（n=1，1.5%纈沙坦）兩個治療組的AEs總發生率相似。無低鈉或高鈉血癥病例報告，兩個治療組的校正后血漿鉀和鈉水平的平均差異沒有顯著性差異。

此外，與在心衰患者（HFpEF或HFrEF）中使用LCZ696相比，在用LCZ696治療高血壓患者中很少出現低血壓。低血壓的發生率為1%至2%或根本沒有報告。這可能是因為LCZ696用于心衰研究中的患者的基線血壓值通常低于高血壓研究中的患者，并且心衰的治療劑量為每天兩次，而高血壓的治療劑量為每天一次。

4 總結與展望

沙庫巴曲纈沙坦鈉是FDA和EMA批準用于治療射血分數降低的心衰患者，暫未批準用于治療高血壓。但上述多項試驗都表明，LCZ696比奧美沙坦或纈沙坦在更大程度上持續降低收縮壓和舒張壓。其副作用與其他抗高血壓藥物相當，這意味著它不會帶來比其他藥物治療更大的風險。該藥促進全身血管舒張、利尿的能力可能使其成為治療難治性高血壓患者的理想治療方法。目前沙庫巴曲纈沙坦針對治療高血壓的觀察隨訪時間都較短，且與傳統抗高血壓藥物聯合使用的效果與安全性尚未得到充分證明。將有必要進一步研究這種藥物與目前使用的抗高血壓藥物，以確定其在治療中的具體作用。