慢阻肺診療現狀及進展

盧劍

（河池市第一人民醫院 呼吸內科，廣西 河池 546300）

0 引言

慢阻肺是一種常見的呼吸系統疾病，會累及肺部，同時也會損害肺部外其他組織。隨著病情惡化，患者自身的肺功能日漸下降，導致多器官受累及系列并發癥。近年來，我國居民生活飲食習慣的改變及空氣污染等問題日益嚴峻，慢阻肺發病率/死亡率均呈現升高趨勢[1]。因此，早診斷、早治療對降低慢阻肺患者病死率、提高患者生存質量尤為重要。

1 發病機制

慢阻肺發病機制存在蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化性應激、細支氣管炎和肺間質纖維化、炎性介質、炎性細胞等諸多假說，引發此病的主要因素有主動或被動吸煙、呼吸道感染、空氣污染、遺傳因素等[2]。慢阻肺主要臨床癥狀為咳嗽、咳痰、呼吸困難等。根據患者臨床表現分為穩定期和急性加重期，穩定期患者出現咳嗽、咳痰和氣短的癥狀較輕且相對比較穩定，急性加重期患者病情發展較快，在48小時內咳嗽、咳痰、發熱等癥狀明顯加重，痰液量呈黏稠狀。隨著患者病情不斷加重，患者還可能出現食欲下降、體重下降、精神抑郁、肌肉萎縮等癥狀，甚至威脅到患者生命健康[3]。

2 診斷

2.1 肺功能檢測。目前，肺功能檢測仍是診斷慢阻肺的金標準。肺功能檢測一方面可以了解患者當前氣道受限情況、疾病嚴重程度及疾病預后情況等，另一方面還可對慢阻肺進行分級管理，相關指南推薦使用FEV1對慢阻肺進行分級，并評估疾病的嚴重程度，但單用FEV1來評估疾病的嚴重度過于簡單，仍需更多循證證據來完善慢阻肺風險評估體系，以便開展個體化治療[4]。

2.2 胸部影像學檢查。慢阻肺早期胸片一般無顯著變化，但隨著患者病情的進展，胸片結果會顯示出肺紋理增粗、紊亂等非特異性改變。其中X線更多表現為肺通氣過度，CT檢測在輔助鑒別診斷中具有重要意義，但一般不作為首選。

2.3 外周血檢查。慢阻肺急性加重多數情況下是因為病原體感染、氣道炎癥反應程度增加引起。有研究發現[5]，慢阻肺急性加重患者的PCT及hs-CRP水平上調。hs-CRP作為炎癥反應急性時相蛋白，了解患者hs-CRP水平變化，有助于了解機體炎癥反應及炎性疾病發生等情況；PCT是一種非類固醇類的抗炎物質，可以很好的反應機體炎癥狀態。新指南指出嗜酸性粒細胞計數也可以作為急性加重高風險的一項生物標志物，對伴有嗜酸性粒細胞計數升高的急性加重期患者，ICS與LABA聯用效果優于單用LABA，表明嗜酸性粒細胞計數還可預測ICS預防急性加重的效果，但其機制仍需要更多的研究來證實。

3 治療

3.1 藥物治療

3.1.1 支氣管擴張劑：支氣管擴張劑是目前改善慢阻肺患者肺功能較為有效的藥物，按照藥物的作用機理，將支氣管擴張劑分為抗膽堿能藥物、茶堿類藥物、β2受體激動劑三大類型?？鼓憠A藥是目前治療慢阻肺的一線藥物，其作用機理是通過與內源性乙酰膽堿競爭性拮抗M膽堿受體，使得支氣管平滑肌張力下降，從而達到松弛氣道平滑肌的作用，使得支氣管的有效擴張，會增加患者的通氣量，改善肺功能[6]。以噻托溴銨和異丙托溴銨為抗膽堿能藥物為代表。異丙托溴銨是一種短效抗膽堿能藥物，起效快，不良反應少，但作用時間短，對M膽堿受體無選擇性，不能長時間擴張支氣管。噻托溴銨則是一種新型的長效抗膽堿能藥物，可對M1、M3膽堿受體具有選擇性，擴張支氣管作用可達24 h，可顯著減少急性加重率，不良反應輕，安全性良好[7]。β2受體激動劑可選擇性與β2受體結合，具有松弛氣道平滑肌及擴張支氣管作用，降低患者氣道阻力，提高肺通氣量。β2受體激動劑的起效時間、高峰濃度持續時間及作用時間均短于抗膽堿藥物，改善患者氣流受限時[8]。根據作用時間長短將β2受體激動劑分為短效、長效兩種類型。其中短效β2受體激動劑主要包括了特布他林、沙丁氨醇等，沙丁氨醇起效快，可迅速緩解慢阻肺患者急性發作時的呼吸困難癥狀，但作用持續時間短，患者每日至少需服藥4次。常用的長效β2受體激動劑主要包括沙美特羅、福莫特羅等，作用時間持久，可有效改善慢阻肺患者FEV1，與短效β2受體激動劑相比，患者耐受性好，不良反應較少，安全性高[9]。茶堿類藥物是傳統的支氣管擴張藥，但因其副作用較多，限制了其在臨床中的應用[10]。茶堿濃度低時，具有抗炎及調節免疫功能，不良反應較少，價格低廉，但單用茶堿的消炎效果較弱，聯用糖皮質激素可有效提高抗炎作用，同時會提高患者糖皮質激素的敏感性[11]。

3.1.2 抗炎藥物：慢阻肺的典型病理特征是氣道和肺組織慢性炎癥，主要是由于T淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等在氣道和肺實質中活化、聚集后產生大量炎性因子、趨化因子等而引起。氣道及肺組織慢性炎癥可加重患者氣道和肺組織的損傷，進而增加慢阻肺患者急性發作的次數，使得患者病情出現惡化，同時還可能造成氣道重塑，進一步降低肺功能。常用藥物有糖皮質激素、磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制劑、抗生素類藥物等。糖皮質激素是當前治療慢阻肺應用最廣泛的藥物，通過抑制炎癥細胞的激活及炎性因子分泌水平，抑制氣道重塑，延緩疾病的進展，降低急性發作次數，提高慢阻肺患者的生活質量。但長期或大劑量使用可導致患者肌肉無力，加重呼吸肌疲勞，甚至出現呼吸衰竭。因此，短期全身應用糖皮質激素治療，可最大限度發揮激素的作用，降低不良反應[12]。PDE-4抑制劑通過抑制PDE-4活性，使細胞內的c AMP有效聚集，從而發揮舒張支氣管平滑肌的作用。羅氟司特是歐美國家治療慢阻肺最為常見的藥物之一，可有效減輕患者肺部的炎癥反應、肺血管重建、肺氣腫等相關癥狀，從而減少患者急性發作次數，提高耐受性，但對合并胃腸道疾病應慎用[13]。阿奇霉素也具有抗炎和免疫調節作用，慢阻肺患者長期應用小劑量阿奇霉素，可提高6分鐘步行距離，改善肺功能，延緩病情的進展[14]。他汀類藥物可通過抑制肺部多種炎性細胞的募集、趨化及炎性細胞因子的釋放在慢阻肺的治療中發揮一定作用。

3.1.3 抗氧化治療藥物：氧化應激是導致慢阻肺異常炎癥產生和進展的重要原因之一，氧化應激一方面會直接氧化損傷氣道和肺泡上皮細胞，另一方面還會加劇氣道和肺組織炎癥反應，引起蛋白酶/抗蛋白酶的失衡，使得患者的病情加重。目前應用較多的抗氧化治療藥物多為小分子抗氧化劑，可直接清除機體內的活性氧簇（ROS）而發揮抗氧化作用，如N-乙酰半胱氨酸、氨溴索等，其中氨溴索直接清除機體內的ROS，降低慢阻肺患者氧化應激水平及脂質過氧化，緩解病情進展，一般作為慢阻肺患者的祛痰藥物使用。羥甲司坦中游離的巰基可直接清除機體內的ROS發揮抗氧化作用，減輕炎癥水平，慢阻肺患者長期服用羥甲司坦可有效減少急性發作次數[15]。

3.1.4 中藥：中醫對慢阻肺有較好的治療效果，其中清熱化痰法效果最佳?，F代藥理學研究表明，中醫藥治療慢阻肺患者的優勢在于可調節機體的免疫功能、改善患者營養狀態，同時還具有解痙、抗炎、止咳、祛痰作用。蛹蟲草膠囊可調節慢阻肺患者氧化/抗氧化失衡狀態[16]；血栓通注射液聯合氨溴索治療慢阻肺伴高凝狀態患者可顯著改善患者肺功能和凝血功能，降低炎癥介質表達，安全性較高[17]；常規治療下聯用血必凈注射液可顯著提高慢阻肺急性加重期患者的治療有效率，促進細胞免疫功能恢復，增強患者抗感染能力[18]。根據臨床實踐經驗，慢阻肺急性期患者治療可以西醫為主，中醫為輔；緩解期患者可大力發展中醫藥的優勢作用，從而延緩病情進展，提高患者生存質量，減輕經濟負擔。

3.2 非藥物治療

3.2.1 機械通氣：機械通氣是采用呼吸機對患者的通氣進行輔助，可有效改善患者的通氣狀態。無創呼吸機輔助通氣可保留呼吸道的自身濕化功能，降低呼吸肌壓力及緩解呼吸肌疲勞，但無法確保意識障礙患者能夠進行有效通氣，且使用無創呼吸機輔助通氣進行治療因其意識障礙程度嚴重而降低治療效果，還會增加患者的病死率，因此僅適用于輕度意識障礙的患者[19]。對于慢阻肺急性加重期呼吸衰竭的患者，采用有創與無創機械通氣的序貫療法可有效緩解癥狀[20]。

3.2.2 手術治療：外科手術主要應用于內科無法治療的晚期慢阻肺患者。肺減容術是治療重度慢阻肺患者的有效外科手段，通過切除部分肺組織可在一定程度上改善肺功能，提高患者的運動能力，改善健康狀況，但治療費用較高，遠期預后效果有待評估[21]。

3.2.3 間充質干細胞移植：間充質干細胞是具有多向分化功能的中胚層干細胞，間充質干細胞移植可抑制慢阻肺的肺部炎癥反應及下調炎性因子水平，減少肺泡上皮細胞凋亡，降低丙二醛水平并提高細胞保護及抗氧化應激作用，從而促進血管內皮生長因子分泌，減少肺泡受損[22]。

3.2.4 康復治療：慢阻肺是一種慢性消耗性疾病，患者普遍存在營養不良現象，合理的營養支持可提高機體呼吸肌與骨骼肌的力量，改善呼吸狀況，糾正營養不良狀態，提高機體對疾病和治療的耐受性，從而延緩病情進展，改善預后，提高生活質量。對穩定期慢阻肺患者進行康復訓練可改善患者脈搏氧飽和度和呼吸困難狀況、軀體狀況及心理狀況，有助于提升患者的社會適應能力，提高患者健康相關生存質量[23]。

4 結論

慢阻肺發病機制復雜，其發病率和病死率呈上升期趨勢，且具有長期進展性特點，患者在患病后無法徹底根治，目前以迅速緩解臨床癥狀、提高生活質量、減少急性發病率、降低入院率等為治療原則，治療以藥物治療為主，但并不能有效降低其死亡率。未來將會從基因、細胞水平、蛋白組學等多方面研究慢阻肺的發病機制、病理生理等過程，為非藥物治療及其防治提供新思路，促進藥物治療與非藥物治療相結合的綜合治療模式的實施，為慢阻肺的個體化治療提供新途徑。